DIABETES E HIPOGONADISMO HIPOGONADOTRÓFICO

Se conoce desde hace varios años, que los hombres adultos – de 55 años de edad promedio– con diabetes tipo 2, tienen concentraciones bajas de testosterona. Aquellos en cambio, que tienen bajas concentraciones de testosterona total, son más propensos a desarrollar diabetes tipo 2 y síndrome metabólico

Los niveles de testosterona fueron inversamente relacionados con la edad y el IMC. No obstante, con respecto a este último parámetro –el IMC-, resulta fundamental destacar que en este reporte hubo un 25% de los pacientes que presentaban hipogonadismo hipogonadotrófico no asociado a obesidad. Dhinsa et al, demostraron que aproximadamente un tercio de los hombres adultos diabéticos tipo 2, presentaban concentraciones plasmáticas bajas de testosterona libre, Hormona Luteinizante (LH) y Folículo Estimulante (FSH), manifestándose por un  HH clínicamente importante.

Recientemente, Chandel et al publicó el primer estudio para observar la incidencia de HH en jóvenes –de entre 18 y 35 años- diabéticos tipo 1 (38 sujetos), y tipo 2 (24 sujetos), señalando su presencia en un 58% de los pacientes con diabetes tipo 2. Este diagnóstico estuvo basado en las bajas concentraciones plasmáticas de testosterona libre para la edad. Sin embargo en este estudio, todos los pacientes diabéticos tipo 2 con HH eran obesos, puesto que la presencia de diabetes tipo 2 es altamente dependiente de la existencia de obesidad en este grupo etario. Al igual que en los adultos mayores, estos pacientes cursaban con bajos niveles de LH y FSH. Mientras tanto, los sujetos diabéticos tipo 1 tenían concentraciones plasmáticas de testosterona total y libre mucho más altas, comparables a las observadas en los sujetos jóvenes normales, siendo el HH observado sólo en aquellos que presentaban obesidad mórbida.

Las consecuencias de estos hallazgos son desconocidos, no descartándose que puedan afectar la espermatogénesis, y por ende, la fertilidad. Sumado a lo anterior, las bajas concentraciones de testosterona libre y las disfunciones sexuales en esta etapa de la vida, pueden generar disminución de la masa ósea y muscular, anemia normocítica y normocrómica, y un mayor grado de adiposidad, siendo aún más preocupante el incremento del riesgo cardiovascular evidenciado por las altas concentraciones de proteína C reactiva (CRP) que expresan estos pacientes, que alcanzan cifras muy elevadas con un promedio de 6,5 a 7,5 mg/L. Esto contrasta con lo observado en pacientes con diabetes tipo 2 con niveles normales de testosterona, quienes tienen una concentración de CRP de alrededor de 3 mg/L.

Los mecanismos fisiopatológicos de las bajas concentraciones circulantes de testosterona se desconocen, pero ha sido propuesto que la obesidad asociada a diabetes tipo 2 contribuiría a disminuir los niveles de ella a través de una mayor conversión de ésta en estradiol, por una actividad incrementada de la enzima aromatasa a nivel de tejido adiposo. Una elevación del estradiol por su parte, conduciría a una supresión de la hormona liberadora de gonadotrofina hipotalámica (GnRH), que se evidenciaría por una menor secreción de gonadrofinas hipofisiarias (LH y FSH), con su consiguiente reducción en la secreción de testosterona por las células de Leydig y la espermatogénesis en los túbulos seminíferos. Lo anterior puede explicar la relación inversa existente entre IMC y concentraciones plasmáticas de testosterona.

Lo interesante de todo es que sujetos diabéticos tipo 2 de peso normal también pueden ser objeto de HH, lo que sugiere que ésta no es completamente dependiente de la obesidad. Otro mecanismo fisiopatológico posible para explicar el HH, pudiese ser una alteración en la acción cerebral de la insulina (insulinorresistencia) ya que se sabe que para una adecuada función del eje hipotálamo-hipofisiario se requiere de una acción conservada de ésta.

Así al menos lo señalan los experimentos realizados en ratones a los cuales se les realiza un knockout selectivo para el receptor de insulina a nivel neuronal, quienes desarrollan un HH asociado a insulinorresistencia sistémica. Por ende los estados de insulinorresistencia característicos de la diabetes y la obesidad, pudiesen estar también contribuyendo a su patogénesis. Otro argumento que apoya la importancia de la adecuada acción de la insulina, es el hecho que la incubación de neuronas con ella se traduce en un incremento de la secreción de GnRH.

No está claro aún si la reducción de peso corporal en hombres diabéticos tipo 2 con HH, restablecería el equilibrio hormonal, aunque se están realizando estudios al respecto. En cuanto a la terapia de reemplazo con testosterona en hombres diabéticos tipo 2 portadores de HH, es un punto no resuelto, aunque existen algunos reportes que este tipo de pacientes pudieran beneficiarse con su administración.

Referencias:

Andersson B, Marin P, Lissner L, et al. Testosterone concentrations in women and men with NIDDM. Diabetes Care 1994;17:405-411.

Barrett-Connor E, Khaw KT, Yen SS. Endogenous sex hormone levels in older adult men with diabetes mellitus. Am J Epidemiol 1990;132:895-901.

Chandel A, Dhindsa S, Topiwala S, et al. Testosterone Concentrations in Young Patients with Diabetes Mellitus. Diabetes Care 2008;31:2013-2017.

Dandona P, Aljada A, Bandyopadhyay A. Inflammation: the link between insulin resistance, obesity and diabetes. Trends Immunol 2004;25:4-7.

Dhindsa S, Prabhakar S, Sethi M, et al. Frequent occurrence of hypogonadotropic hypogonadism in type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:5462-5468.

Gamba M, Pralong FP. Control of GnRH neuronal activity by metabolic factors: the role of leptin and insulin. Mol Cell Endocrinol 2006;254-255:133-139.

Giagulli VA, Kaufman JM, Vermeulen A. Pathogenesis of the decreased androgen levels in obese men. J Clin Endocrinol Metab 1994;79:997-1000.

Grossmann M, Thomas MC, Panagiotopoulos S, et al. Low testosterone levels are common and associated with insulin resistance in men with diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:1834-1840.

Kapoor D, Aldred H, Clark S, et al. Clinical and Biochemical Assessment of Hypogonadism in Men With Type 2 Diabetes: Correlations with bioavailable testosterone and visceral adiposity. Diabetes Care 2007;30:911-917.

Kapoor D, Goodwin E, Channer KS, et al. Testosterone replacement therapy improves insulin resistance, glycaemic control, visceral adiposity and hypercholesterolaemia in hypogonadal men with type 2 diabetes. Eur J Endocrinol 2006;154:899-906.

Rhoden EL, Ribeiro EP, Teloken C, et al. Diabetes mellitus is associated with subnormal serum levels of free testosterone in men. BJU Int 2005;96:867-870.

Tomar R, Dhindsa S, Chaudhuri A, et al. Contrasting testosterone concentrations in type 1 and type 2 diabetes. Diabetes Care 2006;29:1120-1122.

Wake DJ, Strand M, Rask E, et al. Intra-adipose sex steroid metabolism and body fat distribution in idiopathic human obesity. Clin Endocrinol (Oxf) 2007;66:440-446.