LORCASERIN : ¿una esperanza menos?

Dr. Alex Valenzuela M.

Past President de la Sociedad Chilena de Obesidad

Director Académico de la Federación Latinoamericana de Sociedades de Obesidad (FLASO)

La serotonina desempeña un rol importante en múltiples funciones biológicas, incluyendo la regulación central del peso corporal, acción que está mediada por sus receptores 5HT hipotalámicos 5HT-1b y 5HT-2c, cuya activación se acompaña principalmente de una disminución de la ingesta calórica, al incrementar la saciedad vía sistema melanocortinérgico, promoviendo la liberación de neuropéptidos anorexígenos e inhibiendo los orexígenos (1,2) (Figura 1). Debido a estas propiedades sacietógenas, han sido investigados numerosos fármacos antiobesidad basados en incrementar la actividad serotoninérgica central, prueba de ello son la fenfluramina, dextrofenfluramina, sibutramina y ahora último el lorcaserin. Los 2 primeros actúan incrementando la liberación de serotonina cerebral e inhibiendo su recaptación, mientras que la sibutramina inhibe solo la recaptación de serotonina, posiblemente explicando la diferencia en sus efectos adversos cardíacos y que hicieron que la fenfluramina y dextrofenfluramina fueran retiradas del mercado en septiembre de 1997 por incrementar el riesgo de enfermedad valvular cardiaca, independiente si se utilizaban en forma aislada o bien en combinación con fentermina (la popular píldora fen-fen) (3). En tal sentido la carencia de especificidad, conduce a una activación de múltiples subtipos de receptores serotoninérgicos, aunque los efectos anorexígenos están mediados por la activación de los receptores 5HT-2c (4,5).

Las alteraciones morfológicas endocárdicas observadas en las muestras quirúrgicas de los sujetos afectados, son idénticas a las descritas en la enfermedad cardíaca carcinoide y a la inducida por ergotamina, lo que sugirió que un incremento anormal de serotonina circulante (derivada de plaquetas y neuronas) pudiera estar involucrada en su génesis, ya que existen receptores 5HT-2b periféricos (válvulas cardíacas) cuya activación produciría efectos tróficos y mitogénicos (6). Es interesante destacar que el riesgo de desarrollar lesiones valvulares, está relacionado con el tiempo de exposición al fármaco, apareciendo generalmente después de 3 meses de uso con fenfluramina o dextrofenfluramina, tendiendo a remitir a través del tiempo una vez suspendido el fármaco (7,8) .

Figura 1

La serotonina activa los receptores 5HT-2c ubicados en las neuronas POMC/CART, para liberar hormona alfa melanocito estimulante (a-MSH), la cual actúa sobre los receptores MC4 (MC4R) en las neuronas del núcleo paraventricular, promoviendo la saciedad. La serotonina también actúa sobre las neuronas AgRP/NPY por medio de su receptor 5HT-1bR, suprimiendo su actividad (9).

Receptor 5HT-6

Es otro de los receptores serotoninérgicos que se está investigando por su participación en la regulación de la ingesta alimentaria (10). El 5HT-6 se expresa casi exclusivamente dentro del sistema nervioso central, con altos niveles en regiones corticales y límbicas y su knockout en ratas produce resistencia a la obesidad inducida por dietas hipergrasas. Ha sido propuesto que su bloqueo disminuiría los efectos inhibitorios gabaérgicos sobre las neuronas productoras de POMC, con el consiguiente incremento de liberación de a-MSH y estimulación de los MC4R, produciendo disminución de la ingesta alimentaria (11).

Estudios en ratones ob/ob, muestran que fármacos experimentales con acción antagónica selectiva sobre ellos, producen una reducción significativa de la ingesta alimentaria y del peso corporal, no descartándose que pueda ser utilizado como blanco de acción para futuras drogas antiobesidad (11).

Lorcaserin, nuevo agonista 5HT-2cR

Ratones con knockout para el receptor 5HT-2c son hiperfágicos y desarrollan obesidad entre las 5 a 6 semanas de edad y posteriormente diabetes tipo 2, lo que sugiere que este receptor está en condiciones normales tónicamente activado suprimiendo la ingesta alimentaria (12).

Lorcaserin (Lorqess ®) es un potente agonista serotoninérgico selectivo, desarrollado por Arena Pharmaceuticals, capaz de estimular solo los receptores 5HT-2c, prácticamente sin acción sobre los 5HT-2a (implicados en los efectos psíquicos de la adicción) (13) ni en los 5HT-2b (implicados en las valvulopatías e hipertensión pulmonar) (14,15). Los receptores SHT-2c se encuentran ampliamente difundidos en el cerebro, localizándose en los plexos coroideos, estructuras extrapiramidales, tálamo e hipotálamo (16).

En los últimos años, se ha estado experimentando en sujetos obesos y según los estudios preliminares recientemente publicados, señalan que el fármaco es bien tolerado y efectivo en términos de reducción de peso alcanzado y de la mejoría de factores de riesgo cardiovascular, reportando que un 47,5% de los pacientes que tomaron lorcaserin durante un año, alcanzaron al menos un 5% de pérdida del peso corporal, comparado con tan sólo un 20% de aquellos con placebo (17). No obstante, la eficacia en términos de reducción de peso fue levemente inferior o igual a la observada con orlistat y levemente inferior a la sibutramina (18).

Lorcaserin es administrado por via oral, en dosis de 10 mg 2 veces al día, siendo ampliamente metabolizado a nivel hepático por diferentes vías enzimáticas y sus metabolitos excretados por vía renal. Sus efectos adversos más frecuentemente reportados fueron infecciones respiratorias superiores, cefalea, náuseas y mareos, sin observarse daño valvular ni hipertensión pulmonar (17). La tasa de abandono fue levemente superior en el grupo con lorcaserin que en el grupo con placebo (7,1% y 6,7%, respectivamente) (17).

Rechazo de la FDA

Un panel de expertos de la FDA, votó este 16 de septiembre en contra de la aprobación de lorcaserin, 9 votos contra 5, argumentando que los datos actualmente disponibles, no demuestran adecuadamente que los potenciales beneficios de lorcaserin en la reducción de peso, superen los riesgos cuando se utiliza a largo plazo en sujetos con sobrepeso u obesidad. El comité de la FDA, quien entregará un veredicto definitivo el 22 de octubre, también notó que ratas tratadas con dosis muy elevadas de lorcaserin (unas 7 veces más altas que las utilizadas en humanos), por 2 años, incrementaba el riesgo de desarrollar cáncer mamario y fibroadenomas (al igual que otros cánceres), aunque esto no fue observado en los estudios en humanos. El mecanismo oncogénico, es desconocido, existiendo discusión si es mediado por un incremento de la prolactina, que llevaría a una disminución de la liberación de dopamina central, determinando con ello un aumento del riesgo de cáncer mamario.

Anteriormente en Julio de este año, un panel de expertos de la FDA, había ya rechazado por 10 votos contra 6, la aprobación de Qnexa ®, una prometedora combinación de dos fármacos antiobesidad (fentermina más topiramato) desarrollado por Vivus Inc, aludiendo que si bien no existen dudas de su eficacia como agente reductor de peso (superior a cualquier otro existente en el mercado), presenta algunos efectos adversos importantes, como depresión, pérdida de la memoria, incremento de la frecuencia cardiaca y defectos congénitos. A pesar que la agencia evaluará la recomendación antes de tomar su dictamen final (28 de octubre), esta habitualmente sigue el consejo de sus paneles. Por tanto, habrá que esperar las decisiones finales para estos fármacos, a los cuales se les suma la sibutramina, quedando solo pendiente la revisión también fijada para octubre de Contrave ® , una combinación de bupropión con naltrexona.

Referencias

1.- Heisler LK, Cowley MA, Kishi T, et al. Central serotonin and melanocortin pathways regulating energy homeostasis. NY Acad Sci 2003;994:169-174.

2.- Heisler LK, Cowley MA, Tecott LH, et al.  Activation of central melancortin pathways by fenfluramine. Science 2002;297:609-611.

3.- Connolly HM, Crary JL, McGoon MD, et al. Valvular heart disease associated with fenfluramine–phentermine. N Engl J Med 1997;337:581-588.

4.- Lam DD, Przydzial MJ, Ridley SH, et al. Serotonin 5HT2C receptor agonist promotes hypophagia via downstream activation of melanocortin 4 receptors. Endocrinology 2008;149:1323-1328.

5.- Baumann MH, Ayestas MA, Dersch CM, et al. Serotonin transporters, serotonin release, and the mechanism of fenfluramine neurotoxicity. Ann NY Acad Sci 2000;914:172-186.

6.- Setola V, Hufeisen SJ, Grande-Allen KJ, et al. 3,4 Methylenedioxy-methampetamine (MDMA, «Ectasy») induces fenfluramine-like proliferative actions on human cardiac valvular interstitial cells in vitro. Mol Pharmacol. 2003;63:1223-1229.

7.- Weissman NJ, Panza JA, Tighe JF, et al. Natural history of valvular regurgitation 1 year after discontinuation of dexfenfluramine therapy. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 2001;134:267–273.

8.- Hershel J. Heart valve disorders and appetite-suppressant drugs. JAMA 2000;283:1738-1740.

9.- Garfield AS and Heisler LK. Pharmacological targeting of the serotonergic system for the treatment of obesity. J Physiol 2009;587:49-60.

10.- Fisas A, Codony X, Romero G, et al. Chronic 5-HT6 receptor modulation by E-6837 induces hypophagia and sustained weight loss in diet-induced obese rats. Br J Pharmacol 2006;148:973-983.

11.- Heal DJ, Smith SL, Fisas A, et al. Selective 5-HT6 receptor ligands: progress in the development of a novel pharmacological approach to the treatment of obesity and related metabolic disorders. Pharmacol Ther 2008;117:207-231.

12.- Nonagaki K, Strack AM, Dallman M, et al. Leptin-independent hyperphagia and type 2 diabetes in mice with a mutated serotonin 5-HT2C receptor gene. Nat Med 1998;4:1124-1125.

13.- Nichols DE. Hallucinogens. Pharmacol Ther 2004;101:131-138.

14.- Rothman RB, Baumann MH, Savage JE, et al. Evidence for possible involvement of 5-HT(2B) receptors in the cardiac valvulopathy associated with fenfluramine and other serotonergic medications. Circulation 2000;102:2836–2841.

15.- Eddahibi S, Adnot S. Anorexigen-induced pulmonary hypertension and the serotonin (5-HT) hypothesis: lessons for the future in pathogenesis. Respir Res 2002;3:9.

16.- Pasqualetti M, Ori M, Castagna M, et al. Distribution and cellular localization of the serotonin type 2C receptor messenger RNA in human brain. Neuroscience 1999;92:601-611.

17.- Smith SR, Weissman NJ, Anderson CM, et al. Multicenter, placebo-controlled trial of lorcaserin for weight management.  Engl J Med 2010;363:245-56.

18.- Astrup A. Drug Management of Obesity — Efficacy versus Safety. N Engl J Med 2010;363:288-290.

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