{"id":12394,"date":"2020-11-05T05:06:20","date_gmt":"2020-11-05T09:06:20","guid":{"rendered":"https:\/\/www.sochob.cl\/web1\/?p=12394"},"modified":"2020-11-05T05:06:56","modified_gmt":"2020-11-05T09:06:56","slug":"el-agonista-mc4-reduce-el-peso-corporal-y-el-hambre-en-la-obesidad-de-origen-genetico","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.sochob.cl\/web1\/el-agonista-mc4-reduce-el-peso-corporal-y-el-hambre-en-la-obesidad-de-origen-genetico\/","title":{"rendered":"El agonista MC4 reduce el peso corporal y el hambre en la obesidad de origen gen\u00e9tico"},"content":{"rendered":"

El \u00e9xito de la prueba plantea preguntas sobre una aplicaci\u00f3n m\u00e1s amplia. La setmelanotida, un agonista del receptor de melanocortina 4 (MC4R) en investigaci\u00f3n, se asoci\u00f3 con una p\u00e9rdida de peso significativa y una reducci\u00f3n del hambre en pacientes con formas gen\u00e9ticas raras de obesidad de inicio temprano, seg\u00fan dos ensayos cl\u00ednicos de fase III.<\/em><\/strong><\/p>\n

En pacientes con obesidad por deficiencia de proopiomelanocortina (POMC), el 80% de los individuos perdi\u00f3 al menos el 10% del peso corporal en 1 a\u00f1o. La p\u00e9rdida de peso media fue de\u00a0 -25,6% (DE 9,9; IC del 90%: -28,8 a -22,0, P<\/em>\u00a0<0,0001).\u00a0Adem\u00e1s, las puntuaciones de hambre autoinformadas se redujeron en un 27%, dijeron los investigadores dirigidos por Karine Cl\u00e9ment, MD, de Assistance Publique H\u00f4pitaux<\/em> de Paris en Francia.<\/p>\n

Al escribir en l\u00ednea en\u00a0The Lancet Diabetes & Endocrinology<\/em>, Cl\u00e9ment y sus colegas tambi\u00e9n informaron que el 45% de los pacientes con obesidad por deficiencia del receptor de leptina (LEPR) perdieron al menos el 10% del peso corporal.\u00a0La p\u00e9rdida de peso media en este grupo fue de -12,5% (DE 8,9; IC del 90%: -16,1 a -8,8, P <0,0001) y las puntuaciones de hambre se redujeron en un 44%.<\/p>\n

\u00abEn estos dos ensayos multic\u00e9ntricos de fase III, el agonista de MC4R setmelanotida se asoci\u00f3 con una p\u00e9rdida de peso significativa y una reducci\u00f3n en las puntuaciones de hambre en personas con obesidad por deficiencia de POMC o LEPR despu\u00e9s de aproximadamente 1 a\u00f1o de tratamiento\u00bb, escribieron Cl\u00e9ment y sus colegas.\u00a0\u00abHasta donde sabemos, estos ensayos representan los ensayos m\u00e1s grandes de participantes con obesidad por deficiencia de POMC o LEPR tratados con un agente farmacol\u00f3gico y confirman la eficacia y seguridad de setmelanotida. Los resultados fueron consistentes con los primeros informes de dos ensayos de fase II en cinco participantes\u00bb.<\/p>\n

En un\u00a0editorial\u00a0adjunto, Donna Ryan, MD, del Pennington Biomedical Research Center<\/em> en Baton Rouge, Louisiana, dijo que los resultados eran prometedores.\u00a0A\u00f1adi\u00f3 que era posible, aunque no probable, que setmelanotida pudiera usarse en una gama m\u00e1s amplia de pacientes. \u00abEn conjunto, setmelanotida parece m\u00e1s prometedor para los pacientes con deficiencia de POMC\u00bb, escribi\u00f3 Ryan.\u00a0\u00abLos resultados no parecen tan alentadores para todos los pacientes con deficiencia de LEPR, pero prescribir un ensayo de setmelanotida a\u00fan ser\u00eda un enfoque valioso ante la ausencia de tratamientos alternativos para esta grave enfermedad\u00bb.<\/p>\n

Cl\u00e9ment y sus colegas discutieron las posibles razones de los diferentes resultados en los dos ensayos.\u00a0En individuos con obesidad deficiente en POMC, la producci\u00f3n de ligandos MC4R end\u00f3genos est\u00e1 alterada, explicaron.\u00a0Por tanto, la setmelanotida, un agonista de MC4R, es te\u00f3ricamente capaz de restaurar completamente la se\u00f1alizaci\u00f3n en MC4R.\u00a0La leptina, por el contrario, est\u00e1 aguas arriba de POMC, y el receptor se expresa en neuronas positivas al p\u00e9ptido relacionadas con agut\u00ed as\u00ed como en neuronas positivas a POMC.\u00a0Por lo tanto, setmelanotida podr\u00eda restaurar solo parcialmente esta v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n, anotaron.<\/p>\n

\u00abLa pregunta obvia\u00bb, dijo Ryan, \u00abes si setmelanotida podr\u00eda tener una indicaci\u00f3n m\u00e1s amplia para el control del peso\u00bb.\u00a0Investigaciones anteriores sugieren que esto es al menos una posibilidad, anot\u00f3. En un\u00a0modelo\u00a0de\u00a0primates\u00a0de obesidad inducida por la dieta, setmelanotida produjo una p\u00e9rdida de peso persistente (\u201313,5%) durante 8 semanas.\u00a0Es importante destacar que no aument\u00f3 la frecuencia card\u00edaca ni la presi\u00f3n arterial, lo que ha sido una preocupaci\u00f3n con los agonistas MC4R anteriores, dijo Ryan.<\/p>\n

En un\u00a0estudio de fase I\u00a0en humanos, los individuos con obesidad y MCR4 de tipo normal o mutaciones con p\u00e9rdida de funci\u00f3n fueron tratados con infusiones de setmelanotida durante 28 d\u00edas.\u00a0Ambos grupos perdieron peso de manera similar en comparaci\u00f3n con el placebo.\u00a0Ryan anot\u00f3 que no hubo aumentos en la frecuencia card\u00edaca o la presi\u00f3n arterial en este estudio, pero el efecto secundario m\u00e1s frecuente de la setmelanotida fue la hiperpigmentaci\u00f3n, y esto podr\u00eda hacer que el f\u00e1rmaco sea indeseable desde la perspectiva del paciente.<\/p>\n

\u00ab\u00bfLos pacientes aceptar\u00e1n el bronceado si la p\u00e9rdida de peso es s\u00f3lida?\u00bb\u00a0Pregunt\u00f3 Ryan.\u00a0\u00abEsta pregunta solo puede responderse a trav\u00e9s del costoso y lento proceso de desarrollo de f\u00e1rmacos que requiere un gran n\u00famero de pacientes. Para setmelanotida, la aprobaci\u00f3n regulatoria probablemente se obtendr\u00e1 solo para pacientes con defectos gen\u00e9ticos comprobados en la v\u00eda leptina-melanocortina\u00bb.<\/p>\n

Sin embargo, tener un f\u00e1rmaco eficaz para estos pacientes probablemente impulsar\u00e1 a los m\u00e9dicos a aumentar las pruebas gen\u00e9ticas en pacientes con antecedentes de obesidad grave de inicio temprano.\u00a0\u00abPor lo tanto, es probable que el impacto de setmelanotida en la cl\u00ednica de obesidad signifique una apreciaci\u00f3n renovada de los fundamentos biol\u00f3gicos de la obesidad y un aumento en la detecci\u00f3n gen\u00e9tica para identificar un subconjunto de pacientes que pueden beneficiarse del f\u00e1rmaco\u00bb, dijo Ryan.<\/p>\n

Los ensayos abiertos de fase III del grupo de Cl\u00e9ment incluyeron\u00a010 pacientes con obesidad por deficiencia de POMC\u00a0(edad media 18) en un ensayo y\u00a011 pacientes con obesidad por deficiencia de LEPR\u00a0(edad media 24) en el otro.\u00a0El \u00edndice de masa corporal (IMC) medio fue superior a 40 en ambos grupos al inicio del estudio.\u00a0Los pacientes de ambos ensayos recibieron inyecciones de setmelanotida una vez al d\u00eda a una dosis inicial de 1,0 mg para adultos (18 a\u00f1os o mayores) y 0,5 mg para pacientes pedi\u00e1tricos.<\/p>\n

Las dosis se incrementaron cada 2 semanas en 0,5 mg hasta alcanzar una dosis terap\u00e9utica individualizada, definida como una p\u00e9rdida de peso de 2 a 3 kg por semana para adultos o de 1 a 2 kg por semana para pacientes pedi\u00e1tricos, hasta una dosis m\u00e1xima de 3,0 mg.\u00a0Los pacientes recibieron la dosis terap\u00e9utica hasta por 48 semanas.\u00a0Los puntajes del hambre se midieron mediante una escala tipo Likert de 11 puntos.\u00a0La setmelanotida fue bien tolerada en todas las personas y no se observaron nuevos problemas de seguridad, dijeron los investigadores.<\/p>\n

Las limitaciones de los ensayos, se\u00f1alaron, inclu\u00edan tama\u00f1os de muestra peque\u00f1os debido a la rareza de las condiciones gen\u00e9ticas, as\u00ed como a la falta de aleatorizaci\u00f3n y al poder estad\u00edstico limitado. \u00abEn general, el perfil de eficacia y seguridad de setmelanotida respalda su posible uso a largo plazo como tratamiento para la obesidad grave de inicio temprano y la hiperfagia causada por deficiencia de POMC o LEPR\u00bb, dijeron.\u00a0\u00abSe justifica una evaluaci\u00f3n adicional de setmelanotida en otros trastornos que resultan de variantes en la v\u00eda central de la melanocortina que causan activaci\u00f3n deficiente de MC4R\u00bb.<\/p>\n

Fuente:<\/strong> https:\/\/www.medpagetoday.com<\/p>\n

Referencias:<\/strong> Cl\u00e9ment K, van den Akker E, Argente J, et al. Setmelanotide POMC and LEPR Phase 3 Trial Investigators. Efficacy and safety of setmelanotide, an MC4R agonist, in individuals with severe obesity due to LEPR or POMC deficiency: single-arm, open-label, multicentre, phase 3 trials. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020 Oct 30:S2213-8587(20)30364-8.<\/p>\n

Ryan DH. Setmelanotide: what does it mean for clinical care of patients with obesity? Lancet Diabetes Endocrinol. 2020 Oct 30:S2213-8587(20)30366-1.<\/p>\n

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