{"id":12626,"date":"2020-12-03T07:17:35","date_gmt":"2020-12-03T11:17:35","guid":{"rendered":"https:\/\/www.sochob.cl\/web1\/?p=12626"},"modified":"2020-12-03T07:17:35","modified_gmt":"2020-12-03T11:17:35","slug":"farmaco-atenua-el-aumento-de-peso-en-animales-alimentados-con-una-dieta-rica-en-grasas","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.sochob.cl\/web1\/farmaco-atenua-el-aumento-de-peso-en-animales-alimentados-con-una-dieta-rica-en-grasas\/","title":{"rendered":"F\u00e1rmaco aten\u00faa el aumento de peso en animales alimentados con una dieta rica en grasas"},"content":{"rendered":"

Un f\u00e1rmaco desarrollado originalmente para tratar infecciones bacterianas ha demostrado ser capaz de estimular el metabolismo y atenuar el aumento de peso inducido por una dieta rica en grasas en pruebas con ratones.\u00a0El estudio se realiz\u00f3 en la Universidad de Campinas (UNICAMP) con el apoyo de la FAPESP, y los hallazgos se acaban de publicar en la revista\u00a0Science Advances.<\/em><\/strong><\/p>\n

Seg\u00fan Marcelo Mori, profesor del Instituto de Biolog\u00eda de la universidad (IB-UNICAMP) e investigador principal del proyecto, el tratamiento hizo que el tejido adiposo blanco de los animales, que normalmente almacena el excedente de energ\u00eda en forma de grasa, se comporte como\u00a0tejido adiposopardo\u00a0quemando calor\u00edas para generar calor (termog\u00e9nesis).\u00a0Este efecto, a menudo llamado pardeamiento, se observ\u00f3 solo cuando los animales estuvieron expuestos al fr\u00edo.<\/p>\n

\u00abEl prop\u00f3sito del estudio fue probar un principio, mostrar que es posible aumentar\u00a0el gasto energ\u00e9tico\u00a0y reducir las consecuencias da\u00f1inas de la obesidad actuando farmacol\u00f3gicamente sobre una v\u00eda metab\u00f3lica de inter\u00e9s\u00bb, dijo Mori a Ag\u00eancia FAPESP.\u00a0\u00abNo estamos proponiendo el uso de este medicamento espec\u00edfico para combatir\u00a0el aumento de peso. Nuestros resultados apuntan a formas de encontrar compuestos que act\u00faen en la misma v\u00eda de manera m\u00e1s efectiva y segura\u00bb.<\/p>\n

La sustancia utilizada en los experimentos fue la enoxacina, un\u00a0antibi\u00f3tico de amplio espectro\u00a0que no se ha utilizado en la pr\u00e1ctica cl\u00ednica desde la aparici\u00f3n de f\u00e1rmacos m\u00e1s eficaces de la misma clase (fluoroquinolonas) hace algunos a\u00f1os.\u00a0Seg\u00fan Mori, se eligi\u00f3 sobre la base de estudios que muestran que puede modular la producci\u00f3n de microARN en el tejido adiposo.\u00a0Los microARN (o miARN) son ARN cortos no codificantes que regulan\u00a0la expresi\u00f3n g\u00e9nica.<\/p>\n

\u00abEstudios previos en modelos animales y humanos indicaron que las intervenciones capaces de extender la longevidad y mejorar la salud metab\u00f3lica, como el ejercicio f\u00edsico y la restricci\u00f3n cal\u00f3rica, promueven este beneficio al incrementar la capacidad del tejido adiposo para procesar mirRNAs. Es decir, estas pr\u00e1cticas modulan la v\u00eda responsable para la biog\u00e9nesis de miARN\u00bb, dijo Mori.\u00a0\u00abDemostramos que es posible lograr una mejora metab\u00f3lica en el organismo estimulando esta misma v\u00eda con un f\u00e1rmaco. Por otro lado, demostramos que inhibir la biog\u00e9nesis de miARN desencadena procesos que aceleran el envejecimiento\u00bb.<\/p>\n

Experimentos de laboratorio<\/strong><\/p>\n

Algunos de los experimentos reportados en el art\u00edculo involucraron cultivos de preadipocitos humanos y de rat\u00f3n, c\u00e9lulas que almacenan grasa cuando maduran y se vuelven parte del tejido adiposo blanco.\u00a0En el laboratorio,\u00a0la diferenciaci\u00f3n celular\u00a0tarda unos ocho d\u00edas y puede ser inducida por un c\u00f3ctel de sustancias qu\u00edmicas y hormonas.<\/p>\n

En uno de los protocolos, los investigadores agregaron enoxacina al c\u00f3ctel de diferenciaci\u00f3n, y al final del proceso compararon los adipocitos maduros con un cultivo de control no expuesto a enoxacina.\u00a0El an\u00e1lisis mostr\u00f3 que en los adipocitos blancos el f\u00e1rmaco desencadenaba la expresi\u00f3n de PPARgC1a \u00a0y UCP1, genes que son significativamente activos en las c\u00e9lulas del tejido adiposo pardo en circunstancias normales.\u00a0Las prote\u00ednas codificadas por estos dos genes se consideran marcadores moleculares de termog\u00e9nesis.\u00a0La conclusi\u00f3n fue que la enoxacina indujo el pardeamiento reprogramando las c\u00e9lulas adiposas blancas para disipar energ\u00eda en forma de calor en lugar de almacenarla como grasa.<\/p>\n

\u00abLa prote\u00edna UCP1 act\u00faa sobre las mitocondrias [org\u00e1nulos productores de energ\u00eda\u00a0] desacoplando la cadena de transporte de electrones utilizada en la s\u00edntesis de ATP [trifosfato de adenosina, una mol\u00e9cula que sirve como combustible para las c\u00e9lulas]. Esto hace que las c\u00e9lulas disipen energ\u00eda en forma de calor\u00bb. Dijo Mori.\u00a0\u00abPara entender mejor el proceso, podemos compararlo con la represa de un r\u00edo para producir electricidad. Si se hacen agujeros en la represa, la diferencia de elevaci\u00f3n que deber\u00eda usarse para impulsar la turbina se disipa sin generar la energ\u00eda deseada\u00bb.<\/p>\n

En el segundo protocolo probado in vitro, los adipocitos diferenciados se expusieron a enoxacina durante 24 horas y luego se analizaron. Los investigadores encontraron que las c\u00e9lulas expresaban los mismos marcadores de termog\u00e9nesis, lo que demuestra que los adipocitos blancos ahora formados tambi\u00e9n se hab\u00edan oscurecido. Las pruebas funcionales mostraron que ambos protocolos de tratamiento con antibi\u00f3ticos llevaron a los adipocitos blancos a \u00abrespirar\u00bb m\u00e1s profundamente, es decir, consumir m\u00e1s ox\u00edgeno que las c\u00e9lulas no tratadas incluso en las mismas condiciones.<\/p>\n

Activado por el fr\u00edo<\/strong><\/p>\n

Seg\u00fan Mori, los experimentos con ratones replicaron el efecto termog\u00e9nico observado in vitro. En este caso, la enoxacina se administr\u00f3 mediante inyecci\u00f3n intraperitoneal. La administraci\u00f3n oral de un antibi\u00f3tico podr\u00eda ser perjudicial para la microbiota intestinal e interferir con los resultados. Se probaron varios protocolos diferentes.\u00a0En un protocolo, los investigadores alimentaron a un grupo de roedores con una dieta alta en grasas durante un mes antes de comenzar el tratamiento con enoxacina.\u00a0A los ratones se les administr\u00f3 el f\u00e1rmaco una vez al d\u00eda de lunes a viernes durante diez semanas y la dieta grasa se mantuvo durante todo el per\u00edodo.\u00a0Al final, los animales de control (que recibieron placebo) mostraron un aumento de peso de 13 gramos (g) en promedio, mientras que los tratados con el antibi\u00f3tico hab\u00edan puesto 8 g.<\/p>\n

\u00abLa curva de aumento de peso comenz\u00f3 a divergir entre los dos grupos tan pronto como comenz\u00f3 la administraci\u00f3n del medicamento\u00bb, dijo Mori. \u00abEl aumento de peso del grupo de control continu\u00f3 aumentando fuertemente, mientras que la curva del grupo tratado se volvi\u00f3 menos pronunciada. Al final, encontramos que el tratamiento tambi\u00e9n condujo a una mayor sensibilidad a la insulina y tolerancia a la glucosa\u00bb. El an\u00e1lisis del tejido adiposo evidenci\u00f3 un aumento de la expresi\u00f3n de los genes marcadores de termog\u00e9nesis PPARgC1a y UCP1 tanto en las c\u00e9lulas adiposas blancas como en las pardas.<\/p>\n

Sin embargo, el efecto beneficioso sobre el metabolismo se observ\u00f3 solo cuando los ratones fueron expuestos a un estr\u00e9s por fr\u00edo leve (alrededor de 24 \u00baC) o estr\u00e9s por fr\u00edo severo (en el rango de 6 \u00baC).\u00a0Cuando se mantuvo la termoneutralidad (alrededor de 30 \u00baC, la temperatura ideal para estos ratones), no se encontr\u00f3 que la enoxacina fuera capaz de activar la termog\u00e9nesis, lo que indica que el f\u00e1rmaco intensificaba la acci\u00f3n del fr\u00edo.<\/p>\n

Para averiguar si el efecto observado en los ratones expuestos a un estr\u00e9s leve por fr\u00edo depend\u00eda de la acci\u00f3n del f\u00e1rmaco sobre las bacterias intestinales, que se sabe que influyen en el aumento de peso, los investigadores repitieron el experimento utilizando ratones libres de g\u00e9rmenes criados en condiciones controladas de laboratorio para ser totalmente libre de microbiota.\u00a0La enoxacina tambi\u00e9n promovi\u00f3 la termog\u00e9nesis en este experimento.<\/p>\n

\u00abEl hecho de que el f\u00e1rmaco no funcione en termoneutralidad reduce su potencial de uso como \u00fanico tratamiento para la obesidad, pero puede ayudarnos a comprender los mecanismos implicados en el proceso o utilizarse como adyuvante\u00bb, dijo Mori.\u00a0\u00abEn cualquier caso, esperamos encontrar una mol\u00e9cula con una acci\u00f3n termog\u00e9nica a\u00fan m\u00e1s poderosa y sin los efectos secundarios de un antibi\u00f3tico\u00bb.<\/p>\n

Ya existen sustancias comercializadas para este fin, pero seg\u00fan Mori algunas estimulan en exceso el sistema adren\u00e9rgico, que regula la respuesta de lucha o huida a las amenazas, y puede provocar arritmias card\u00edacas e incluso un infarto. Otros son a\u00fan m\u00e1s peligrosos, desacoplan qu\u00edmicamente la membrana mitocondrial interna y aumentan el gasto de energ\u00eda celular. \u00abEl problema con las intervenciones actuales es que tienen efectos sist\u00e9micos, actuando sobre varios tipos de c\u00e9lulas, incluso neuronas y cardiomiocitos [c\u00e9lulas del m\u00fasculo card\u00edaco]\u00bb, dijo Mori.\u00a0\u00abPueden causar la muerte celular y afectar procesos importantes en el organismo\u00bb.<\/p>\n

Mecanismo de acci\u00f3n<\/strong><\/p>\n

En la \u00faltima etapa de la investigaci\u00f3n, los investigadores secuenciaron todos los mirRNA expresados \u200b\u200ben el tejido adiposo de los ratones tratados, as\u00ed como en los ratones de control. El an\u00e1lisis inicial mostr\u00f3 que el tratamiento alter\u00f3 la expresi\u00f3n de algunas docenas de mirRNA. \u00abHicimos una tabulaci\u00f3n cruzada de nuestros resultados con datos de repositorios p\u00fablicos en busca de miARN regulados tanto por enoxacina como por otras intervenciones que inducen el pardeamiento. Finalmente llegamos al miR-34a-5p, que es modulado constantemente tanto por el f\u00e1rmaco como por la restricci\u00f3n cal\u00f3rica y estr\u00e9s por fr\u00edo \u00ab, dijo Mori.<\/p>\n

La enoxacina puede interferir en el procesamiento y la estabilidad de miR-34a-5p, agreg\u00f3. Debido a que suprime la se\u00f1alizaci\u00f3n de las hormonas, incluido el FGF21, que promueve el gasto energ\u00e9tico, una reducci\u00f3n de miR-34a-5p intensifica el est\u00edmulo termog\u00e9nico. Los investigadores de AstraZeneca colaboraron con el grupo de Mori en esta investigaci\u00f3n.\u00a0Sobre la base de los hallazgos, UNICAMP y la compa\u00f1\u00eda farmac\u00e9utica est\u00e1n probando mol\u00e9culas con estructuras similares a la enoxacina pero sin efectos antibacterianos.\u00a0Los experimentos in vitro han tenido resultados prometedores, apuntando a compuestos con una acci\u00f3n termog\u00e9nica a\u00fan m\u00e1s fuerte que la mol\u00e9cula original y sin efectos microbicidas.<\/p>\n

Fuente:<\/strong> https:\/\/medicalxpress.com<\/p>\n

Referencia:<\/strong> Rocha AL, de Lima TI, de Souza JP. Enoxacin induces oxidative metabolism and mitigates obesity by regulating adipose tissue miRNA expression.<\/a> Science Advances\u00a0 02 Dec 2020: Vol. 6, no. 49, eabc6250.<\/p>\n

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