{"id":17847,"date":"2023-02-07T08:23:39","date_gmt":"2023-02-07T12:23:39","guid":{"rendered":"https:\/\/www.sochob.cl\/web1\/?p=17847"},"modified":"2023-02-07T08:23:49","modified_gmt":"2023-02-07T12:23:49","slug":"los-poliagonistas-de-receptores-de-hormonas-intestinales-se-muestran-prometedores-para-la-obesidad-y-la-diabetes","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.sochob.cl\/web1\/los-poliagonistas-de-receptores-de-hormonas-intestinales-se-muestran-prometedores-para-la-obesidad-y-la-diabetes\/","title":{"rendered":"Los poliagonistas de receptores de hormonas intestinales se muestran prometedores para la obesidad y la diabetes"},"content":{"rendered":"<p style=\"text-align: justify;\"><em><strong>La epidemia de obesidad desaf\u00eda la salud p\u00fablica en el mundo desarrollado, reduciendo la calidad de vida y amenazando la salud aun cuando exige grandes inversiones en atenci\u00f3n m\u00e9dica preventiva y terap\u00e9utica. El descubrimiento de medicamentos que pueden modular las v\u00edas intestino-cerebro podr\u00eda ser un avance potencial en esta \u00e1rea, ayudando a las personas obesas a perder peso y a los diab\u00e9ticos a recuperar la normalidad metab\u00f3lica, al menos tan bien como la cirug\u00eda bari\u00e1trica. Un nuevo art\u00edculo en el Journal of Clinical Investigation describe medicamentos que podr\u00edan ayudar a perder peso y controlar la diabetes mellitus tipo 2 (DMT2).<\/strong><\/em><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>Introducci\u00f3n<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Adem\u00e1s de reducir el riesgo y la gravedad de la DMT2, se sabe desde hace tiempo que la reducci\u00f3n de la masa corporal en un 5-10% disminuye el riesgo de obesidad. Es evidente que la obesidad es la principal causa de la DMT2. Los m\u00e9todos m\u00e1s comunes para lograr este resultado deseable incluyen cambios en la dieta y el estilo de vida. Sin embargo, no son lo suficientemente eficientes para mantener un peso corporal \u00f3ptimo para la mayor\u00eda de las personas. Si bien han surgido varios medicamentos para el tratamiento de la DMT2, algunos de ellos, incluida la insulina, promueven el aumento de peso y antagonizan su efecto favorable sobre la salud.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Se ha recurrido a una serie de p\u00edldoras para bajar de peso y otros medicamentos para combatir la obesidad, pero tienen muchos efectos secundarios potencialmente graves. La cirug\u00eda bari\u00e1trica es m\u00e1s efectiva, con la p\u00e9rdida de una buena cantidad de peso mantenida a lo largo de los a\u00f1os y la restauraci\u00f3n de la sensibilidad a la insulina. Sin embargo, es caro y arriesgada, por lo que no es ideal para muchas personas. El enfoque reciente de la investigaci\u00f3n ha sido el uso de hormonas intestinales para reducir las anomal\u00edas metab\u00f3licas subyacentes a la DMT2 y la obesidad. Las hormonas intestinales est\u00e1n involucradas en la comunicaci\u00f3n bidireccional entre el cerebro y el intestino.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>Agonismo R GLP-1<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Una de esas v\u00edas est\u00e1 mediada por el p\u00e9ptido intestinal p\u00e9ptido similar al glucag\u00f3n 1 (GLP-1), cuyos an\u00e1logos se han estudiado con cierta profundidad por sus efectos en estas \u00e1reas. GLP-1 se produce en el intestino delgado y aumenta la liberaci\u00f3n de insulina despu\u00e9s de las comidas, lo que reduce los niveles de glucosa en sangre. Sin embargo, este p\u00e9ptido es r\u00e1pidamente inactivado y destruido por una enzima proteasa dipeptidil peptidasa IV, lo que significaba que era de poca utilidad cl\u00ednica. Muy pronto, se desarroll\u00f3 un agonista sint\u00e9tico de R GLP-1 resistente a la proteasa, exenatida, basado en el afortunado descubrimiento de una forma de p\u00e9ptido R GLP-1 resistente a la proteasa llamada exendina-4, en el veneno del monstruo de Gila. La exenatida se produjo y obtuvo la aprobaci\u00f3n para el tratamiento de la DMT2 en 2005. A esto le sigui\u00f3 la liraglutida, con una vida media m\u00e1s larga, aprobada para el tratamiento de la DMT2 en el 2010 y en dosis mas alta para la obesidad. Semaglutida es un agonista del receptor GLP1 (R GLP-1) que ha sido aprobado para su uso en la obesidad, provocando una p\u00e9rdida de peso del 15% en ensayos cl\u00ednicos y atenuando la hiperglucemia en pacientes con DMT2. Fue aprobado para su uso en DMT2 en 2017 y en obesidad el 2021.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">\u200b\u200b<strong>Tirzepatida \u2013 una terapia de combinaci\u00f3n<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">A esto le sigui\u00f3 recientemente la tirzepatida, un agonista dual del receptor del polip\u00e9ptido inhibidor g\u00e1strico\/R GLP-1 (R GIP\/R GLP-1). El p\u00e9ptido inhibidor g\u00e1strico (GIP) aumenta la producci\u00f3n y liberaci\u00f3n de insulina, y se encontr\u00f3 que los agonistas de R GIP en experimentos con ratones producen una reducci\u00f3n en el peso corporal. M\u00e1s tarde, en 2013, se sintetiz\u00f3 un agonista dual dise\u00f1ado en RGIP \/ RGLP-1 y se demostr\u00f3 que reduce los niveles de glucosa en sangre y el peso corporal en animales de experimentaci\u00f3n. Una vez que se estableci\u00f3 la seguridad y la eficacia de dichos coagonistas, la tirzepatida fue el primer f\u00e1rmaco de este tipo aprobado para el tratamiento de la DMT2 en 2022. En pacientes obesos, provoca la p\u00e9rdida de m\u00e1s de una quinta parte del peso corporal.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Pero, \u00bfC\u00f3mo logra este notable efecto? La investigaci\u00f3n a nivel molecular muestra que el GIP act\u00faa sobre el R GIP de las c\u00e9lulas beta del p\u00e1ncreas para impulsar los aumentos posprandiales de los niveles de insulina. Mientras tanto, R GIP en las c\u00e9lulas alfa pancre\u00e1ticas tambi\u00e9n provoca una mayor liberaci\u00f3n de insulina al desencadenar la secreci\u00f3n de glucag\u00f3n. Y, por \u00faltimo, el propio R GLP-1 aumenta la liberaci\u00f3n de insulina. La actividad independiente en ambos receptores puede ser la responsable de la extraordinaria eficacia de la tirzepatida. Todav\u00eda es un tema de debate, pero la R GIP en el cerebro puede ser responsable de la p\u00e9rdida de peso asociada con este medicamento, espec\u00edficamente en los centros hipotal\u00e1micos relacionados con la alimentaci\u00f3n. En particular, a una dosis que no provoca la p\u00e9rdida de peso, un agonista de R GIP puede impulsar las reducciones del peso corporal relacionadas con el an\u00e1logo de GLP-1.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Se est\u00e1n investigando varios mecanismos, como el reciclaje m\u00e1s r\u00e1pido de R GLP-1 dentro de la c\u00e9lula con este coagonista en comparaci\u00f3n con un agonista de R GLP-1 puro o un espectro m\u00e1s amplio de aversi\u00f3n a comer creado por los agonistas de R GIP. Si esto \u00faltimo es cierto, esto explicar\u00e1 el aumento de la actividad en R GLP-1 sin los efectos intestinales adversos como las n\u00e1useas t\u00edpicamente asociadas con los agonistas de R GLP-1. En cualquier caso, la tirzepatida proporciona una terapia combinada tanto para la DMT2 como para la obesidad, con suerte, la primera de muchas.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>Perspectivas de futuro<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Se est\u00e1n desarrollando m\u00e1s poliagonistas que pueden revolucionar el tratamiento m\u00e9dico de estas condiciones de estilo de vida y evitar las desventajas asociadas con la cirug\u00eda bari\u00e1trica. Estos incluyen aquellos que act\u00faan como agonistas en los receptores de glucag\u00f3n \/R GLP-1, reduciendo la hiperglucemia inducida por la glucosa mientras conservan sus efectos metab\u00f3licos favorables. Uno de ellos es la cotadutida, que reduce el peso corporal y los niveles de glucosa en sangre a trav\u00e9s del R GLP-1, pero previene la enfermedad del h\u00edgado graso no alcoh\u00f3lico (EHGNA) a trav\u00e9s de la activaci\u00f3n del receptor de glucag\u00f3n.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Dichos compuestos han mostrado efectos favorables en ensayos con animales y humanos, con evidencia de p\u00e9rdida de peso a largo plazo en m\u00e1s de un a\u00f1o con un f\u00e1rmaco. Aunque los pacientes perdieron solo un promedio del 5% del peso corporal en este punto, otros efectos del glucag\u00f3n, como la lip\u00f3lisis y la p\u00e9rdida de apetito, as\u00ed como la quema de grasa para producir calor corporal, podr\u00edan ayudar a mejorar los cambios del h\u00edgado graso. Esta es una pregunta candente hoy en d\u00eda, con un n\u00famero creciente de pacientes con cirrosis relacionada con NAFLD que requieren un trasplante de h\u00edgado. Tambi\u00e9n se est\u00e1n desarrollando triagonistas que act\u00faan en estos tres receptores para producir un efecto de mayor magnitud sobre las anomal\u00edas metab\u00f3licas. Estos se est\u00e1n probando en ensayos cl\u00ednicos en la actualidad.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>\u00bfCu\u00e1les son las implicaciones?<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Actualmente, los agonistas de R GLP-1, incluida la tirzepatida, deben administrarse mediante inyecciones, comenzando con peque\u00f1as dosis para minimizar los efectos secundarios desagradables o, en algunos casos, intolerables. Se est\u00e1n produciendo formulaciones orales para algunos medicamentos, pero su eficacia es inferior. La necesidad apremiante es de formulaciones orales potentes de f\u00e1rmacos de mol\u00e9cula peque\u00f1a que puedan actuar como poliagonistas y f\u00e1rmacos de acci\u00f3n alost\u00e9rica en los receptores GIP, R GLP-1 y glucag\u00f3n, entre otros. Estos deben provocar una p\u00e9rdida de peso significativa y duradera y no deben causar un aumento de peso de rebote cuando se interrumpen. Sus riesgos potenciales, incluidos los c\u00e1lculos biliares, la pancreatitis y el c\u00e1ncer de tiroides, son graves y deben estudiarse cuidadosamente. \u201cLa r\u00e1pida expansi\u00f3n de las herramientas moleculares para desentra\u00f1ar los mecanismos b\u00e1sicos que subyacen al control del eje intestino-cerebro de la alimentaci\u00f3n y el metabolismo, junto con los esfuerzos para aprovechar estas v\u00edas con la pr\u00f3xima generaci\u00f3n de poliagonistas dise\u00f1ados, impulsar\u00e1 a\u00fan m\u00e1s el desarrollo de la medicina de precisi\u00f3n para la obesidad, DMT2 y enfermedades relacionadas.\u201d<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>Fuente:<\/strong> https:\/\/www.news-medical.net<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>Referencia:<\/strong> Bass J, Tsch\u00f6p MH, Beutler LR. <a href=\"https:\/\/www.sochob.cl\/web1\/wp-content\/uploads\/2023\/02\/Dual-gut-hormone-receptor-agonists-for-diabetes-and-obesity.pdf\">Dual gut hormone receptor agonists for diabetes and obesity.<\/a> J Clin Invest. 2023 Feb 1;133(3):e167952.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>La epidemia de obesidad desaf\u00eda la salud p\u00fablica en el mundo desarrollado, reduciendo la calidad de vida y amenazando la salud aun cuando exige grandes inversiones en atenci\u00f3n m\u00e9dica preventiva y terap\u00e9utica. 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