{"id":18893,"date":"2023-06-15T10:45:25","date_gmt":"2023-06-15T14:45:25","guid":{"rendered":"https:\/\/www.sochob.cl\/web1\/?p=18893"},"modified":"2023-06-15T10:50:42","modified_gmt":"2023-06-15T14:50:42","slug":"altas-dosis-de-leptina-revirtieron-la-obesidad-genetica-severa-en-dos-pacientes","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.sochob.cl\/web1\/altas-dosis-de-leptina-revirtieron-la-obesidad-genetica-severa-en-dos-pacientes\/","title":{"rendered":"Altas dosis de leptina revirtieron la obesidad gen\u00e9tica severa en dos pacientes"},"content":{"rendered":"

El tratamiento personalizado con leptina recombinante ayud\u00f3 a revertir la obesidad grave de inicio temprano en dos ni\u00f1os que portaban variantes gen\u00e9ticas de leptina antag\u00f3nicas raras, mostr\u00f3 un estudio. En el informe del doble caso, dos ni\u00f1os no emparentados, un ni\u00f1o de 14 a\u00f1os y una ni\u00f1a de 2 a\u00f1os, presentaron lo que parec\u00eda ser una disfunci\u00f3n de la leptina, marcada por hiperfagia intensa, falta de saciedad y obesidad severa, se\u00f1al\u00f3 Martin Wabitsch, MD, PhD, del Centro M\u00e9dico de la Universidad de Ulm en Alemania, y colegas en un breve informe en el New England Journal of Medicine.<\/em><\/strong><\/p>\n

Es de destacar que los padres del ni\u00f1o eran primos en segundo grado y los padres de la ni\u00f1a eran primos en primer grado. Los investigadores confirmaron que ambos pacientes ten\u00edan niveles anormalmente altos de leptina circulante. Se descartaron condiciones como los s\u00edndromes de Prader-Willi y Bardet-Biedl. Con base en los experimentos in vitro que realizaron, el grupo de Wabitsch descubri\u00f3 que estos pacientes ten\u00edan una uni\u00f3n alterada entre las prote\u00ednas de leptina y los receptores de leptina. El tratamiento se inici\u00f3 con la dosis recomendada de 0,03 mg\/kg de peso corporal magro, pero debido a la actividad agonista, el tratamiento inicial con metreleptina (una leptina humana recombinante) que se administr\u00f3 a estos pacientes fracas\u00f3 y pr\u00e1cticamente no tuvo efecto. Tras los resultados in vitro, los investigadores optaron por aumentar las dosis para ambos pacientes.<\/p>\n

Para el ni\u00f1o (portador de la variante de leptina P64S), la dosis se aument\u00f3 a 0,14 mg\/kg el d\u00eda 2 de tratamiento, a 0,70 mg\/kg el d\u00eda 5, y se redujo gradualmente a partir del d\u00eda 131, alcanzando una dosis final de 0,15 mg\/kg. Para la ni\u00f1a (portadora de la variante de leptina G59S), la dosis se aument\u00f3 a 0,15 mg\/kg el d\u00eda 2 de tratamiento y se redujo a partir del d\u00eda 264, con una dosis final de 0,07 mg\/kg.<\/p>\n

Adem\u00e1s de las dosis aumentadas de metreleptina, ambos pacientes participaron en programas de ejercicio y ayunos \u00abvigorosos\u00bb para magnificar el efecto de la leptina ex\u00f3gena. Despu\u00e9s de lograr una respuesta terap\u00e9utica, los pacientes perdieron peso, normalizaron la ingesta de alimentos y alcanzaron la saciedad. Ambos tambi\u00e9n desarrollaron anticuerpos contra la metreleptina. Despu\u00e9s de 1.188 d\u00edas de tratamiento, el ni\u00f1o de 14 a\u00f1os alcanz\u00f3 un peso casi normal de 94,1 kg (207,5 lb). Perdi\u00f3 49,9 kg (110 lb), una p\u00e9rdida de peso del 27,8%, el d\u00eda 131 y perdi\u00f3 72,9 kg (160,7 lb), una p\u00e9rdida de peso del 40,5%, el d\u00eda 264. El \u00edndice de masa corporal del ni\u00f1o (IMC) tambi\u00e9n se redujo de 54,3 al inicio del estudio a 26,9 el d\u00eda 1.188. Despu\u00e9s de 1.260 d\u00edas de tratamiento, la ni\u00f1a de 2 a\u00f1os alcanz\u00f3 un peso casi normal de 23,2 kg (51,1 libras). Perdi\u00f3 9,6 kg (21,2 lb), una p\u00e9rdida de peso del 36,5%, el d\u00eda 238 de tratamiento. El IMC de la ni\u00f1a se redujo de 31,6 al inicio del estudio a 17,6 el d\u00eda 1.260.<\/p>\n

\u00abPara ser honesto, despu\u00e9s de nuestra descripci\u00f3n inicial se abre en una nueva pesta\u00f1a o ventana de variantes de leptina biol\u00f3gicamente inactivas en 2015, esper\u00e1bamos que, tarde o temprano, un paciente se presentara en nuestro Centro de Obesidad Gen\u00e9tica que tuviera una variante de leptina antagonista\u00bb, dijo Wabitsch a MedPage Today<\/em>. \u00abCon base en el conocimiento de la interacci\u00f3n ligando- receptor molecular de la leptina y su receptor, era probable la existencia de variantes antag\u00f3nicas de la leptina en humanos\u00bb.<\/p>\n

\u00abHicimos la hip\u00f3tesis de que las variantes gen\u00e9ticas humanas raras espec\u00edficas en el gen de la leptina dar\u00e1n como resultado mol\u00e9culas de leptina con una interacci\u00f3n deficiente con el sitio de interacci\u00f3n III del receptor de leptina responsable de la activaci\u00f3n del receptor, pero con una alta afinidad con el sitio de interacci\u00f3n II responsable de la uni\u00f3n del receptor. Planteamos la hip\u00f3tesis de que estas variantes de leptina bloquear\u00edan el receptor cuando se inicia el tratamiento con metreleptina y se comportar\u00edan como ligandos antagonistas a nivel del receptor\u00bb, explic\u00f3. \u00abEl hecho de que nos presentaran dos pacientes en un corto per\u00edodo de tiempo con dos variantes diferentes que ten\u00edan estas caracter\u00edsticas fue una sorpresa\u00bb. \u00abPero ese fue solo el primer paso\u00bb, agreg\u00f3 Wabitsch. \u00abNuestros elaborados experimentos in vitro allanaron el camino para una terapia exitosa. Bas\u00e1ndonos en los resultados in vitro, pudimos calcular la dosis que necesit\u00e1bamos para superar el antagonismo in vivo al sustituir la metreleptina\u00bb.<\/p>\n

\u00abEsta fue la base para un tratamiento exitoso\u00bb, dijo, y se\u00f1al\u00f3 que esta era la primera vez que se hac\u00eda en humanos. \u00abEsto es emocionante y una novedad para la medicina humana\u00bb. En un editorial acompa\u00f1antese abre en una nueva pesta\u00f1a o ventana, Clifford J. Rosen, MD, del MaineHealth Institute for Research<\/em> en Scarborough y editor asociado de NEJM<\/em>, se\u00f1al\u00f3 c\u00f3mo la leptina \u00abfue aclamada alguna vez como un tratamiento para la mayor\u00eda de los casos de obesidad infantil, pero perdi\u00f3 popularidad r\u00e1pidamente cuando se observ\u00f3 resistencia a la leptina.\u00bb \u00abEs evidente que existe un estrecho efecto apropiado de dosis-respuesta de la leptina en la se\u00f1alizaci\u00f3n del receptor de leptina en el hipot\u00e1lamo. Se justifica una mayor investigaci\u00f3n sobre el uso de anticuerpos monoclonales como una posible herramienta terap\u00e9utica para la obesidad\u00bb, sugiri\u00f3, y tambi\u00e9n se\u00f1al\u00f3 que estos hallazgos tienen implicaciones para tratamientos m\u00e1s generales de la obesidad. Wabitsch aconsej\u00f3 que los m\u00e9dicos \u00abprimero deber\u00edan pensar y buscar una causa gen\u00e9tica en los ni\u00f1os con obesidad extrema e hiperfagia\u00bb. \u00abEn el raro caso de una variante pat\u00f3gena del gen de la leptina, los efectos de esta variante deben examinarse en detalle. Los colegas pueden ponerse en contacto con nuestro centro\u00bb, a\u00f1adi\u00f3. \u00abSi es necesario, los experimentos in vitro pueden ayudar a determinar la terapia con leptina\u00bb.<\/p>\n

Fuente:<\/strong> https:\/\/www.medpagetoday.com<\/p>\n

Referencia:<\/strong> Funcke JB, Moepps B, Roos J, et al. Rare antagonistic leptin variants and severe, early-onset obesity. N Engl J Med 2023;388:2253-2261.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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