{"id":22477,"date":"2024-09-17T07:57:19","date_gmt":"2024-09-17T11:57:19","guid":{"rendered":"https:\/\/www.sochob.cl\/web1\/?p=22477"},"modified":"2024-09-17T07:57:19","modified_gmt":"2024-09-17T11:57:19","slug":"encontrar-el-camino-correcto-para-reducir-la-acumulacion-de-grasa-en-el-higado","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.sochob.cl\/web1\/encontrar-el-camino-correcto-para-reducir-la-acumulacion-de-grasa-en-el-higado\/","title":{"rendered":"Encontrar el camino correcto para reducir la acumulaci\u00f3n de grasa en el h\u00edgado"},"content":{"rendered":"

Utilizando una novedosa plataforma de c\u00e9lulas madre, un equipo de investigadores de MUSC ha identificado una v\u00eda a la que podr\u00edan dirigirse los f\u00e1rmacos para reducir la acumulaci\u00f3n de grasa en pacientes con una forma com\u00fan de enfermedad del h\u00edgado graso conocida como enfermedad hep\u00e1tica esteat\u00f3tica asociada a disfunci\u00f3n metab\u00f3lica o MASLD. El equipo de MUSC estuvo dirigido por Stephen Duncan, Ph.D., titular de la C\u00e1tedra SmartState en Medicina Regenerativa en MUSC, y Caren Doueiry, candidata a doctora en medicina en el laboratorio de Duncan. El equipo informa sobre sus hallazgos en el International Journal of Molecular Sciences.<\/em><\/strong><\/p>\n

Casi una cuarta parte de los estadounidenses padecen MASLD, anteriormente conocida como enfermedad del h\u00edgado graso no alcoh\u00f3lico. Se estima que tres de cada cuatro personas con sobrepeso y hasta dos de cada tres pacientes con diabetes tipo 2 padecen la enfermedad. En la MASLD, la grasa se acumula con el tiempo en el h\u00edgado, lo que provoca fibrosis o cicatrizaci\u00f3n del h\u00edgado, as\u00ed como c\u00e1ncer. De hecho, la MASLD es la principal causa de carcinoma hepatocelular, el c\u00e1ncer de h\u00edgado primario m\u00e1s com\u00fan en adultos.<\/p>\n

Comprender la MASLD mediante el uso de c\u00e9lulas madre<\/strong><\/p>\n

Las c\u00e9lulas madre son un grupo de c\u00e9lulas que a\u00fan no han determinado en qu\u00e9 tipo de c\u00e9lulas se convertir\u00e1n. Durante el desarrollo temprano, responden a se\u00f1ales de su entorno que las gu\u00edan para diferenciarse en tipos celulares espec\u00edficos, como c\u00e9lulas hep\u00e1ticas, nerviosas o musculares. Los cient\u00edficos han desarrollado tecnolog\u00edas que les permiten tomar muestras de sangre de los pacientes y borrar los marcadores especializados que las convierten en c\u00e9lulas sangu\u00edneas. Estas c\u00e9lulas reprogramadas se denominan c\u00e9lulas madre pluripotentes inducidas (iPSC) y sirven como un lienzo en blanco para los cient\u00edficos, que pueden darles instrucciones para que se conviertan en cualquier tipo de c\u00e9lula que deseen estudiar. Esta tecnolog\u00eda permite que estas c\u00e9lulas se organicen en tejidos y \u00f3rganos complejos, lo que proporciona una comprensi\u00f3n m\u00e1s profunda del cuerpo humano.<\/p>\n

Doueiry utiliz\u00f3 CRISPR, una herramienta de edici\u00f3n gen\u00e9tica, para dise\u00f1ar una l\u00ednea de c\u00e9lulas madre pluripotentes inducidas (iPSC) con una mutaci\u00f3n en el gen PNPLA3 que es com\u00fan en pacientes con MASLD. CRISPR significa repeticiones palindr\u00f3micas cortas agrupadas y regularmente interespaciadas. \u201cMuchos pacientes con h\u00edgado graso tienen esta mutaci\u00f3n y no sabemos qu\u00e9 est\u00e1 haciendo ni por qu\u00e9 aumenta la susceptibilidad al h\u00edgado graso\u201d, dijo Doueiry, autor principal del art\u00edculo. Para saber m\u00e1s sobre el papel de la mutaci\u00f3n en la MASLD, Doueiry indujo a las c\u00e9lulas madre pluripotentes inducidas a convertirse en c\u00e9lulas hep\u00e1ticas. Observ\u00f3 que las c\u00e9lulas hep\u00e1ticas mutadas ten\u00edan niveles m\u00e1s elevados de acumulaci\u00f3n de grasa. Este hallazgo vincula esta mutaci\u00f3n gen\u00e9tica com\u00fan con una caracter\u00edstica clave de la MASLD, lo que demuestra que desempe\u00f1a un papel importante en la regulaci\u00f3n de la acumulaci\u00f3n de grasa en el h\u00edgado.<\/p>\n

Doueiry est\u00e1 muy emocionada porque ahora tiene un modelo que refleja la enfermedad humana directamente en una placa de cultivo celular. \u201cSab\u00eda que la mutaci\u00f3n en los humanos estaba causando la acumulaci\u00f3n de grasa, pero no ten\u00eda idea de lo que iba a ver en la placa\u201d, dijo. \u201cObservar las c\u00e9lulas del h\u00edgado que portaban la mutaci\u00f3n gen\u00e9tica por primera vez fue muy emocionante porque sab\u00eda que ten\u00edamos un modelo que pod\u00edamos usar para encontrar algunas respuestas\u201d.<\/p>\n

En busca de compuestos para reducir la acumulaci\u00f3n de grasa en el h\u00edgado<\/strong><\/p>\n

Actualmente, no existen tratamientos farmac\u00e9uticos que apunten a la acumulaci\u00f3n excesiva de grasa que conduce a la MASLD. Para buscar posibles contendientes, Doueiry examin\u00f3 1.100 mol\u00e9culas peque\u00f1as de una biblioteca de compuestos para ver cu\u00e1les reduc\u00edan la acumulaci\u00f3n de grasa en sus c\u00e9lulas hep\u00e1ticas modificadas gen\u00e9ticamente. Despu\u00e9s de una serie de ex\u00e1menes, Doueiry pudo identificar cinco compuestos que redujeron a m\u00e1s de la mitad la cantidad de gotitas de grasa en las c\u00e9lulas hep\u00e1ticas tratadas. Sorprendentemente, todos estos compuestos interactuaron con prote\u00ednas en la misma v\u00eda celular. A\u00fan m\u00e1s notable es que se sabe que esta v\u00eda celular regula el crecimiento celular y es un objetivo com\u00fan de los tratamientos contra el c\u00e1ncer para detener el desarrollo de tumores. Ya se est\u00e1n administrando a los pacientes varios medicamentos contra el c\u00e1ncer aprobados que inhiben las prote\u00ednas en esta v\u00eda. Cuando Doueiry utiliz\u00f3 medicamentos contra el c\u00e1ncer para tratar sus c\u00e9lulas hep\u00e1ticas modificadas gen\u00e9ticamente, la acumulaci\u00f3n de grasa disminuy\u00f3 dr\u00e1sticamente, tal como hab\u00eda sucedido con los cinco compuestos que descubri\u00f3 inicialmente.<\/p>\n

\u201cEl estudio de Caren ha demostrado que las c\u00e9lulas hep\u00e1ticas derivadas de c\u00e9lulas madre humanas con mutaciones MASLD se pueden utilizar de manera eficaz para identificar v\u00edas a las que se puedan dirigir los medicamentos para reducir los niveles de grasa en el h\u00edgado\u201d, se\u00f1alo el Dr. Stephen Duncan. \u201cCon estos resultados, sab\u00edamos que no est\u00e1bamos simplemente observando mol\u00e9culas aleatorias que hac\u00edan algo. El hecho de que todas estuvieran conectadas a trav\u00e9s de una v\u00eda nos mostr\u00f3 que est\u00e1bamos en lo cierto\u201d, explic\u00f3. Doueiry incluso pudo utilizar su modelo para determinar la dosis adecuada del f\u00e1rmaco necesaria para lograr este efecto terap\u00e9utico con efectos no deseados m\u00ednimos. Descubri\u00f3 que una dosis baja del inhibidor era suficiente para reducir la acumulaci\u00f3n de grasa en las c\u00e9lulas del h\u00edgado que carec\u00edan de la mutaci\u00f3n, con poco efecto sobre la viabilidad celular, hallazgos prometedores para futuros estudios cl\u00ednicos.<\/p>\n

En resumen, el modelo de enfermedad de c\u00e9lulas iPS de Doueiry no solo imitaba la enfermedad en el laboratorio, sino que tambi\u00e9n proporcionaba una mejor idea de c\u00f3mo responder\u00edan las c\u00e9lulas humanas al tratamiento. Demostr\u00f3 que dosis bajas de inhibidores de v\u00edas seleccionadas lograban una buena respuesta, con pocos efectos no deseados. Duncan est\u00e1 entusiasmado con el potencial de este nuevo modelo. \u00abEl estudio de Caren ha demostrado que las c\u00e9lulas hep\u00e1ticas derivadas de c\u00e9lulas madre humanas con mutaciones MASLD se pueden utilizar de manera eficaz para identificar v\u00edas a las que se puedan dirigir los medicamentos para reducir los niveles de grasa en el h\u00edgado\u00bb, afirm\u00f3 Duncan.<\/p>\n

\u00bfQu\u00e9 significa esto para los pacientes con MASLD?<\/strong><\/p>\n

Los hallazgos de este estudio sugieren que la MASLD, particularmente cuando es causada por esta mutaci\u00f3n gen\u00e9tica com\u00fan, alg\u00fan d\u00eda podr\u00eda ser una condici\u00f3n tratable, posiblemente utilizando medicamentos ya aprobados y reutilizados. Aunque todav\u00eda queda mucho trabajo antes de que un tratamiento farmac\u00e9utico llegue a la cl\u00ednica, el trabajo de Duncan y Doueiry inspira esperanza, no s\u00f3lo para los pacientes con MASLD sino tambi\u00e9n por el potencial de las iPSC para servir como modelos para la detecci\u00f3n de terapias para otras enfermedades vinculadas gen\u00e9ticamente.<\/p>\n

Fuente:<\/strong> https:\/\/web.musc.edu<\/p>\n

Referencia:<\/strong> Doueiry C, Kappler CS, Martinez-Morant C, et al. A PNPLA3-deficient ipsc-derived hepatocyte screen identifies pathways to potentially reduce steatosis in metabolic dysfunction-associated fatty liver disease.<\/a> Int J Mol Sci. 2024 Jul 2;25(13):7277.<\/p>\n

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