{"id":23583,"date":"2025-03-12T08:23:11","date_gmt":"2025-03-12T12:23:11","guid":{"rendered":"https:\/\/www.sochob.cl\/web1\/?p=23583"},"modified":"2025-03-12T08:23:46","modified_gmt":"2025-03-12T12:23:46","slug":"investigadores-descubren-una-causa-de-la-resistencia-a-la-leptina-y-como-revertirla","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.sochob.cl\/web1\/investigadores-descubren-una-causa-de-la-resistencia-a-la-leptina-y-como-revertirla\/","title":{"rendered":"Investigadores descubren una causa de resistencia a la leptina y c\u00f3mo revertirla"},"content":{"rendered":"

Las tasas mundiales de obesidad se han m\u00e1s que duplicado desde 1990, y casi mil millones de personas ya se encuentran en esta categor\u00eda. Si bien contribuye una compleja interacci\u00f3n entre genes, dieta y entorno, el 90% de los casos tienen algo en com\u00fan: la resistencia a la leptina.<\/em><\/strong><\/p>\n

En personas delgadas, las c\u00e9lulas grasas producen la hormona leptina, que suprime el apetito. Sin embargo, en la mayor\u00eda de las personas con obesidad, esta se\u00f1al no se registra. La raz\u00f3n de esto ha sido un misterio durante m\u00e1s de tres d\u00e9cadas, desde que el laboratorio de Jeffrey M. Friedman en la Universidad Rockefeller clon\u00f3 el gen de la leptina en 1994. Pero ahora Bowen Tan, Kristina Hedbacker y otros investigadores del Laboratorio de Gen\u00e9tica Molecular de Friedman han descubierto un mecanismo neuronal implicado en la resistencia a la leptina y, crucialmente, una forma de revertirla en ratones mediante un f\u00e1rmaco bien conocido. Como describen los investigadores en un nuevo art\u00edculo publicado en Cell Metabolism<\/em>, el f\u00e1rmaco rapamicina restaura la sensibilidad a la leptina en ratones con obesidad inducida por la dieta, lo que provoca una p\u00e9rdida significativa de grasa con efectos m\u00ednimos en la masa muscular.<\/p>\n

\u00abAntes de nuestra investigaci\u00f3n, se desconoc\u00eda la causa de la obesidad en ratones obesos inducidos por la dieta, lo que dejaba un vac\u00edo cr\u00edtico en nuestra comprensi\u00f3n de c\u00f3mo se desarrolla la resistencia a la leptina y c\u00f3mo se puede revertir\u00bb, afirma Tan, coautor principal y estudiante de posgrado en el laboratorio de Friedman. \u00abAunque Jeff Friedman descubri\u00f3 esta poderosa hormona en 1994, no se ha aprovechado todo su potencial para ayudar a las personas a perder peso porque la mayor\u00eda de los pacientes con obesidad han desarrollado resistencia a la leptina\u00bb, afirma Hedbacker, coautor principal, especialista en investigaci\u00f3n del HHMI y miembro del laboratorio de Friedman. \u00abEs realmente emocionante pensar que podr\u00eda haber maneras de abordar esto\u00bb.<\/p>\n

Demasiado de algo bueno<\/strong><\/p>\n

Mucho antes de que la agricultura vegetal y la domesticaci\u00f3n animal proporcionaran un acceso m\u00e1s fiable a los nutrientes, los humanos se enfrentaban a la inanici\u00f3n de forma rutinaria. Fue entonces cuando evolucion\u00f3 el circuito de la leptina. Las neuronas del hipot\u00e1lamo \u2014el regulador del equilibrio energ\u00e9tico del cerebro\u2014 captan las se\u00f1ales de saciedad de la grasa, que secreta leptina; una cantidad elevada de esta hormona indica que hay suficientes reservas de grasa y que el dep\u00f3sito de energ\u00eda est\u00e1 lleno, mientras que un nivel bajo de leptina indica que el cuerpo est\u00e1 agotado. Nuestro cerebro conserva este sistema para regular el consumo de alimentos, incluso cuando las condiciones a su alrededor han cambiado dr\u00e1sticamente, con m\u00e1s personas que nunca con acceso a alimentos ricos en calor\u00edas. Los datos sugieren que, a medida que se aumenta de peso y los niveles de leptina aumentan continuamente, el cerebro deja de responder gradualmente a la leptina.<\/p>\n

Este fen\u00f3meno es an\u00e1logo a la resistencia a la insulina, la causa m\u00e1s com\u00fan de diabetes y una afecci\u00f3n que se desarrolla con el tiempo, debido, en parte, a niveles cr\u00f3nicamente elevados de insulina \u2014afirma Hedbacker\u2014. De igual manera, la mayor\u00eda de las personas con obesidad tienen niveles altos de leptina, pero la recepci\u00f3n de su se\u00f1alizaci\u00f3n est\u00e1 bloqueada. Esto dificulta mucho la p\u00e9rdida de peso, ya que el cerebro no recibe la se\u00f1al adecuada de cu\u00e1nta grasa est\u00e1 almacenada. Con esto en mente, Tan y Hedbacker se propusieron identificar biomarcadores en el 10% de los pacientes con obesidad sensibles a la leptina que podr\u00edan beneficiarse del tratamiento con leptina. Analizaron tanto ratones sensibles como resistentes a la leptina. Lo que descubrieron los llev\u00f3 por un camino inesperado. Descubrieron que en ratones resistentes a la leptina, los niveles de dos amino\u00e1cidos esenciales se desregulan en respuesta a la leptina. Estos dos amino\u00e1cidos, metionina y leucina, son activadores conocidos de una mol\u00e9cula de se\u00f1alizaci\u00f3n llamada mTOR (abreviatura de \u00abdiana de rapamicina en mam\u00edferos\u00bb). Los animales sensibles a la leptina no mostraron dicha desregulaci\u00f3n. \u00abCon esto como punto de partida, descubrimos que mTOR es hiperactivo en regiones cerebrales y tipos de c\u00e9lulas espec\u00edficos en animales obesos\u00bb, afirma Tan.<\/p>\n

P\u00e9rdida de peso<\/strong><\/p>\n

Para investigar m\u00e1s a fondo, los investigadores analizaron los efectos de la rapamicina, un inhibidor de mTOR, en cuatro grupos de ratones: ratones sensibles a la leptina alimentados con una dieta baja en calor\u00edas, similar a la de las personas que se mantienen delgadas; ratones alimentados con una dieta alta en grasas que desarrollaron resistencia a la leptina, similar a la de las personas que desarrollan obesidad; y dos grupos de ratones obesos con deficiencia de leptina, pero sensibles a la hormona. Estos ratones fueron alimentados con la dieta baja en calor\u00edas o con la dieta alta en grasas. Los resultados fueron sorprendentes: \u00abLos ratones obesos alimentados con una dieta rica en grasas y tratados con el inhibidor de mTOR rapamicina perdieron cantidades significativas de peso, lo que, de forma similar al tratamiento con leptina en animales sensibles a la leptina, se debi\u00f3 principalmente a una disminuci\u00f3n en la cantidad de tejido adiposo\u00bb, dice Tan. La p\u00e9rdida de masa grasa sin masa muscular es caracter\u00edstica del tratamiento con leptina, pero es inusual en la p\u00e9rdida de peso en general. Por ejemplo, la p\u00e9rdida de peso lograda mediante dieta o tratamiento con medicamentos antiobesidad altamente efectivos como Ozempic <\/em>conlleva una p\u00e9rdida significativa tanto de grasa como de m\u00fasculo.<\/p>\n

Luego investigaron qu\u00e9 tipos de c\u00e9lulas cerebrales eran el objetivo de la rapamicina, centr\u00e1ndose en una docena de tipos celulares del hipot\u00e1lamo, donde se sabe que act\u00faa la leptina. Mediante secuenciaci\u00f3n unicelular, Tan descubri\u00f3 que el tratamiento con rapamicina ejerc\u00eda efectos significativos en las neuronas del hipot\u00e1lamo que expresan un gen conocido como POMC. Se sabe que estas neuronas median los efectos de la leptina en la p\u00e9rdida de peso. \u00abDescubrimos que la rapamicina redujo mTOR en las neuronas POMC y restaur\u00f3 su receptividad, esencialmente resensibilizando a los animales a la leptina y provocando una disminuci\u00f3n del tama\u00f1o de los dep\u00f3sitos de grasa en relaci\u00f3n con la masa muscular\u00bb, afirma Hedbacker. Tambi\u00e9n se sabe que los defectos en las neuronas que expresan POMC causan resistencia a la leptina y obesidad, se\u00f1ala Friedman, y agreg\u00f3: \u00abfue satisfactorio descubrir que una forma adquirida de resistencia a la leptina ataca esta misma v\u00eda\u00bb.<\/p>\n

Al demostrar que es posible restaurar la se\u00f1alizaci\u00f3n de la leptina, los hallazgos podr\u00edan conducir a nuevos tratamientos para la obesidad. Investigaciones futuras en el laboratorio de Friedman explorar\u00e1n por qu\u00e9 una dieta rica en grasas eleva la se\u00f1alizaci\u00f3n de mTOR en el cerebro. El laboratorio tambi\u00e9n intentar\u00e1 desarrollar m\u00e9todos para inhibir mTOR espec\u00edficamente en las neuronas POMC y as\u00ed evitar los posibles efectos secundarios del uso sist\u00e9mico de rapamicina, vinculado a la intolerancia a la glucosa y, potencialmente, a la diabetes.<\/p>\n

Fuente:<\/strong> Universidad Rockefeller<\/p>\n

Referencia:<\/strong> Tan B, Hedbacker K, Kelly L, et al. A cellular and molecular basis of leptin resistance.<\/a> Cell Metab. 2025 Mar 4;37(3):723-741.e6.<\/p>\n

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