{"id":28377,"date":"2026-09-26T10:49:00","date_gmt":"2026-09-26T14:49:00","guid":{"rendered":"https:\/\/www.sochob.cl\/web1\/?p=28377"},"modified":"2026-09-26T10:50:49","modified_gmt":"2026-09-26T14:50:49","slug":"glp-1-y-obesidad-por-que-la-respuesta-varia-entre-pacientes","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.sochob.cl\/web1\/glp-1-y-obesidad-por-que-la-respuesta-varia-entre-pacientes\/","title":{"rendered":"Agonistas receptor GLP-1 y obesidad: \u00bfpor qu\u00e9 la respuesta var\u00eda entre pacientes?"},"content":{"rendered":"

Los f\u00e1rmacos basados en incretinas, particularmente los agonistas del receptor de GLP-1 y las terapias duales que combinan acci\u00f3n sobre GLP-1 y GIP, han modificado de manera profunda el tratamiento de la obesidad. En muchos pacientes permiten reducciones de peso de una magnitud que hasta hace pocos a\u00f1os solo se observaba con cirug\u00eda bari\u00e1trica. Sin embargo, la respuesta es muy heterog\u00e9nea y aproximadamente un 10\u201315% de las personas presenta una p\u00e9rdida de peso m\u00ednima o pr\u00e1cticamente nula, incluso con medicamentos altamente eficaces. Explicar esta variabilidad se ha convertido en uno de los principales desaf\u00edos de la investigaci\u00f3n en obesidad.<\/em><\/strong><\/p>\n

La importancia de este problema va m\u00e1s all\u00e1 de comprender por qu\u00e9 un determinado paciente no pierde peso. Identificar los factores responsables podr\u00eda permitir seleccionar de manera anticipada el tratamiento con mayor probabilidad de \u00e9xito, evitar exposiciones prolongadas a f\u00e1rmacos poco eficaces y desarrollar nuevas terapias para aquellas personas que actualmente presentan una respuesta insuficiente. En este contexto, la Endocrine Society<\/em> ha se\u00f1alado la identificaci\u00f3n de predictores de respuesta como una prioridad de investigaci\u00f3n, aunque reconoce que la medicina de precisi\u00f3n en obesidad todav\u00eda se encuentra en una etapa temprana. Uno de los factores m\u00e1s consistentemente asociados con diferencias en la respuesta es el sexo biol\u00f3gico. Tanto en ensayos cl\u00ednicos como en estudios de pr\u00e1ctica real, las mujeres tienden, en promedio, a alcanzar una mayor p\u00e9rdida de peso que los hombres durante el tratamiento con estos medicamentos. Una de las hip\u00f3tesis m\u00e1s interesantes apunta al papel de los estr\u00f3genos. Estudios realizados en mujeres posmenop\u00e1usicas tratadas con semaglutida han observado una mayor reducci\u00f3n de peso entre aquellas que recib\u00edan simult\u00e1neamente terapia hormonal sustitutiva. Resultados similares se han descrito con tirzepatida.<\/p>\n

Estas observaciones sugieren que los estr\u00f3genos podr\u00edan potenciar la acci\u00f3n anorex\u00edgena de las terapias incret\u00ednicas. Experimentalmente, los estr\u00f3genos disminuyen la ingesta alimentaria y act\u00faan sobre regiones cerebrales involucradas en el control del apetito y la saciedad, algunas de las cuales tambi\u00e9n participan en la acci\u00f3n central del GLP-1. Estudios precl\u00ednicos han mostrado incluso efectos sin\u00e9rgicos al combinar ambas se\u00f1ales. Sin embargo, todav\u00eda no se conoce con precisi\u00f3n el mecanismo molecular responsable ni se dispone de evidencia suficiente para modificar las decisiones terap\u00e9uticas en funci\u00f3n del estado hormonal.<\/p>\n

La gen\u00e9tica constituye otra l\u00ednea de investigaci\u00f3n relevante. Aunque se conoce bastante sobre la predisposici\u00f3n gen\u00e9tica a la obesidad, existe mucha menos informaci\u00f3n sobre c\u00f3mo las variantes gen\u00e9ticas modifican la respuesta a los tratamientos antiobesidad. Un estudio publicado en Nature<\/em>, basado en cerca de 28.000 personas tratadas con f\u00e1rmacos GLP-1, identific\u00f3 una variante del gen GLP1R, que codifica el receptor del GLP-1, asociada con una mayor reducci\u00f3n ponderal. Los portadores de una copia de la variante perdieron aproximadamente 0,76 kg adicionales, mientras que quienes presentaban dos copias alcanzaron cerca de 1,5 kg adicionales respecto de los no portadores. Aunque este hallazgo demuestra que existe un componente farmacogen\u00e9tico, la magnitud del efecto es todav\u00eda demasiado peque\u00f1a para justificar el uso rutinario de pruebas gen\u00e9ticas antes de iniciar el tratamiento. Es probable que la respuesta cl\u00ednica dependa de m\u00faltiples variantes gen\u00e9ticas, cada una con un efecto individual modesto, adem\u00e1s de su interacci\u00f3n con factores metab\u00f3licos, ambientales y conductuales.<\/p>\n

Los investigadores tambi\u00e9n est\u00e1n estudiando el papel del comportamiento alimentario y de ciertas caracter\u00edsticas psicol\u00f3gicas. Rasgos como la impulsividad se han relacionado con una mayor ingesta energ\u00e9tica y con un mayor consumo de alimentos poco saludables. Aunque la evidencia disponible proviene principalmente de estudios sobre p\u00e9rdida y recuperaci\u00f3n de peso mediante intervenciones de estilo de vida, estos factores podr\u00edan contribuir tambi\u00e9n a explicar por qu\u00e9 determinados pacientes responden menos a los f\u00e1rmacos antiobesidad o recuperan peso posteriormente. Este aspecto resulta especialmente relevante porque los agonistas de GLP-1 no act\u00faan \u00fanicamente sobre se\u00f1ales metab\u00f3licas perif\u00e9ricas. Una parte importante de su efecto se produce en el sistema nervioso central, modificando la saciedad, la motivaci\u00f3n por comer, el tama\u00f1o de las porciones y potencialmente la recompensa asociada a los alimentos. Por ello, las diferencias individuales en circuitos cerebrales vinculados al control de la conducta alimentaria podr\u00edan influir considerablemente en la magnitud de la respuesta.<\/p>\n

Otra hip\u00f3tesis se relaciona precisamente con la densidad y distribuci\u00f3n de receptores GLP-1 en el cerebro. Es posible que algunos individuos tengan una mayor abundancia o actividad funcional de estos receptores en regiones que regulan el apetito, mientras que otros presenten una respuesta neuronal menos intensa. Tambi\u00e9n se ha planteado que podr\u00edan existir diferencias en la capacidad de los f\u00e1rmacos para alcanzar determinados circuitos cerebrales o en las se\u00f1ales intracelulares generadas despu\u00e9s de la activaci\u00f3n del receptor. Estas hip\u00f3tesis siguen siendo dif\u00edciles de demostrar en seres humanos. Actualmente se pueden medir concentraciones farmacol\u00f3gicas, variantes gen\u00e9ticas, metabol\u00f3mica, prote\u00f3mica y numerosos par\u00e1metros cl\u00ednicos, pero ninguno de ellos ha logrado explicar de forma convincente la gran variabilidad observada entre pacientes. Como se\u00f1ala Daniel Drucker, uno de los pioneros en la investigaci\u00f3n de GLP-1, todav\u00eda no se ha encontrado la \u201cclave\u201d que permita comprender completamente por qu\u00e9 algunas personas responden de forma extraordinaria mientras otras obtienen un beneficio limitado.<\/p>\n

Es probable, adem\u00e1s, que hablar simplemente de \u201crespondedores\u201d y \u201cno respondedores\u201d sea una simplificaci\u00f3n. La p\u00e9rdida de peso ocurre a lo largo de un continuo y est\u00e1 influida por m\u00faltiples variables, entre ellas la dosis alcanzada, tolerabilidad gastrointestinal, adherencia, persistencia del tratamiento, duraci\u00f3n de la exposici\u00f3n, caracter\u00edsticas metab\u00f3licas basales y posiblemente diferencias en la propia biolog\u00eda de la obesidad. Por ello, una respuesta insuficiente no necesariamente implica resistencia absoluta al mecanismo incret\u00ednico. En conjunto, la evidencia actual apunta a que la heterogeneidad en la respuesta a los tratamientos basados en GLP-1 surge de una interacci\u00f3n compleja entre sexo, hormonas sexuales, gen\u00e9tica, conducta alimentaria, circuitos de recompensa, regulaci\u00f3n central del apetito y otros factores metab\u00f3licos a\u00fan no identificados. Probablemente no existir\u00e1 un \u00fanico biomarcador capaz de anticipar la respuesta, sino combinaciones de caracter\u00edsticas cl\u00ednicas y biol\u00f3gicas que permitan estimar qu\u00e9 tratamiento ser\u00e1 m\u00e1s eficaz para cada individuo. El objetivo final es avanzar hacia una verdadera medicina personalizada de la obesidad, en la que la elecci\u00f3n del tratamiento no dependa \u00fanicamente del IMC o de la presencia de comorbilidades, sino tambi\u00e9n de la biolog\u00eda espec\u00edfica que impulsa la enfermedad en cada paciente. Sin embargo, por ahora esta estrategia contin\u00faa siendo principalmente aspiracional.<\/p>\n

Implicancia cl\u00ednica<\/strong><\/p>\n

\u00a0Actualmente no existe una prueba gen\u00e9tica, hormonal, metab\u00f3lica o neurobiol\u00f3gica validada que permita predecir de manera fiable qu\u00e9 paciente responder\u00e1 bien o mal a un agonista de GLP-1. La falta de respuesta debe interpretarse como un fen\u00f3meno multifactorial y no como evidencia de una \u00fanica alteraci\u00f3n biol\u00f3gica. Comprender estos mecanismos podr\u00eda ser una de las claves para la pr\u00f3xima generaci\u00f3n de tratamientos antiobesidad y para el desarrollo de estrategias terap\u00e9uticas verdaderamente individualizadas.<\/p>\n

Fuente:<\/strong> SOCHOB<\/p>\n

Referencia:<\/strong> Lenharo M. GLP-1 drugs fail to help some people lose weight – scientists are on a quest for answers. Nature. 2026 Sep 24.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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