Sochob

Los innovadores medicamentos para bajar de peso irrumpieron en escena hace unos 10 años, prometiendo un mundo más sano y delgado. Sin embargo, la desventaja es que estos fármacos provocan una pérdida de masa muscular.

Hace varios años, gracias a un descubrimiento fortuito, el profesor Atan Gross, del Instituto de Ciencias Weizmann, dio con una posible solución. Cuando él y su equipo silenciaron la expresión de la proteína MTCH2, denominada «Mitch», en los músculos de ratones, estos desarrollaron una mayor capacidad atlética y se volvieron inmunes a la obesidad gracias a un metabolismo acelerado. En un nuevo estudio publicado en el EMBO Journal, el equipo de Gross dio un paso más en el camino hacia un nuevo tratamiento para la obesidad: demostraron que también en las células humanas, silenciar la expresión de Mitch aumenta la velocidad a la que se queman las grasas y los carbohidratos e inhibe el desarrollo de nuevas células grasas.

Los ratones del estudio original de Gross experimentaron una mejora general en su composición corporal. No solo se protegieron de la obesidad, sino que también desarrollaron más fibras musculares, que consumen grandes cantidades de oxígeno y aumentan la resistencia. Estos cambios bienvenidos llevaron a un mejor rendimiento en pruebas de estrés y en la función cardíaca, pero dejaron a los investigadores frente a un misterio: ¿cómo el silenciamiento de la expresión de una sola proteína «protege» al cuerpo contra la obesidad y, al mismo tiempo, mejora la resistencia muscular? La búsqueda de una respuesta los llevó a las centrales energéticas de la célula, los diminutos orgánulos mitocondrial responsables de producir energía e impulsar el metabolismo celular. Podemos aprender mucho sobre las mitocondrias simplemente observando su forma y distribución dentro de la célula. Estos orgánulos pueden fusionarse, formando una extensa red de centrales eléctricas que producen energía de forma altamente eficiente, o pueden existir como orgánulos separados, menos eficientes en la generación de energía. Para compensar esta disminución de la eficiencia, estos orgánulos separados deben utilizar diversos recursos energéticos, como grasas, carbohidratos y proteínas, a un ritmo mayor.

Con el paso de los años, el equipo de Gross en el Departamento de Inmunología y Biología Regenerativa de Weizmann descubrió que, además de regular el metabolismo, Mitch es uno de los reguladores clave de la fusión mitocondrial, lo que nos ayuda a comprender los hallazgos en ratones. Pero ¿silenciar a Mitch tendría resultados similares en humanos? En el nuevo estudio, los investigadores, dirigidos por la estudiante de doctorado Sabita Chourasia, examinaron qué sucede en las células humanas cuando se elimina la proteína Mitch mediante ingeniería genética. Los científicos descubrieron que la red mitocondrial colapsa, los orgánulos se separan, la eficiencia de la producción de energía disminuye y la célula entra en un estado permanente de privación energética.

Puede parecer una pesadilla, pero a veces la falta de energía y su producción ineficiente pueden ser beneficiosas, como por ejemplo cuando el objetivo es compensar el exceso de comida o estimular el uso de los depósitos de grasa y prevenir su acumulación. «Tras eliminar a Mitch, examinamos, cada pocas horas, su efecto en más de 100 sustancias que participan en el metabolismo de las células humanas», explica Chourasia. «Observamos un aumento de la respiración celular, el proceso mediante el cual la célula produce energía a partir de nutrientes, como carbohidratos y grasas, utilizando oxígeno. Esto explica el aumento de la resistencia muscular en experimentos previos con ratones». Para aumentar la frecuencia respiratoria, las células necesitan más nutrientes, que sirven como combustible en el proceso de producción de energía. Los investigadores observaron que la alta demanda de combustible provocó que las células humanas de las que habían eliminado a Mitch «quemaran» más depósitos de sustancias como grasas, carbohidratos y aminoácidos.

Además, mientras que las células normales utilizan más carbohidratos y proteínas que grasas para producir energía, las células sin Mitch dependen en gran medida de la grasa para producir energía y crecer. «Descubrimos que la eliminación de Mitch provocó una disminución significativa de las grasas en las membranas», explica Gross. Al mismo tiempo, observamos un aumento en las sustancias grasas utilizadas para producir energía, y nos dimos cuenta de que la grasa se estaba descomponiendo en la membrana para usarse como combustible. En otras palabras, demostramos que Mitch determina el destino de la grasa en las células humanas.

Durante la siguiente etapa del estudio, los investigadores descubrieron que la participación de Mitch en la acumulación de grasa corporal es aún mayor. Dado que se sabía que las mujeres con obesidad presentan niveles elevados de Mitch, los investigadores postularon que esta proteína es vital no solo para la fusión mitocondrial, sino también para la diferenciación de las células grasas, donde las células progenitoras acumulan grasa y se convierten en células grasas maduras. «Cuando eliminamos a Mitch de las células progenitoras, descubrimos que el entorno creado en estas células no favorecía la síntesis de nuevas grasas», explica Gross. «Reducir la capacidad de sintetizar membranas impide que las células crezcan, se desarrollen y alcancen el punto de diferenciación posible. El proceso de acumulación de grasa requiere una gran cantidad de energía disponible, pero en las células sin Mitch, hay escasez de energía. Además, se suprime la expresión de los genes necesarios para la diferenciación y hay escasez de sustancias vitales para que este proceso ocurra. Como resultado, se reduce la diferenciación de nuevas células grasas, junto con la acumulación de grasa.

Fuente: Weizmann Institute of Science

Referencia: Chourasia S, Petucci C, Shoffler C, et al. MTCH2 controls energy demand and expenditure to fuel anabolism during adipogenesis. EMBO J 2025;44:1007-1038.