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Una dieta rica en grasas suele provocar aumento de peso. Sin embargo, un nuevo estudio publicado en Nature Metabolism ha descubierto una laguna biológica inesperada que convierte el almacenamiento de grasa en consumo. En el estudio, los ratones desarrollaron obesidad al consumir alimentos ricos en grasas, como se esperaba. Sin embargo, cuando los investigadores de Yale eliminaron un aminoácido llamado cisteína de la dieta de los animales y bloquearon su capacidad para producirlo internamente, los ratones obesos recuperaron un peso saludable con una inflamación reducida, todo ello mientras continuaban consumiendo la misma cantidad de alimentos ricos en grasas.

Los investigadores descubrieron que este efecto se debía a un cambio drástico en el tejido graso de los ratones: una vez eliminada la cisteína de su dieta, casi toda la grasa blanca (la que almacena energía) se convirtió en grasa parda, que disipa energía en forma de calor, un proceso conocido como «pardeamiento». Los ratones, en esencia, quemaban las calorías adicionales a medida que las consumían. Tenemos lo que parecen ser mecanismos de protección endógenos que ya no están activos debido a nuestro estilo de vida. Pero pueden reactivarse, señaló Vishwa Deep Dixit, Doctor en Medicina Veterinaria y Doctor en Filosofía

Los hallazgos revelan que la eliminación de un solo aminoácido en una dieta por lo demás normal activa un interruptor que quema grasa sin destruir la masa muscular, y ofrecen pistas sobre cómo se podría aprovechar esto para mejorar la salud y la longevidad en los seres humanos. “Todos estos hallazgos fueron completamente inesperados. Y cuando eso sucede en la ciencia, es tremendamente emocionante”, afirma Vishwa Deep Dixit, DVM, PhD, autora principal del estudio, profesor Waldemar Von Zedtwitz de Patología, Inmunobiología y Medicina Comparada en la Facultad de Medicina de Yale, y director del Centro de Investigación sobre el Envejecimiento de Yale.

Reducir moderadamente la ingesta de calorías disminuye la cisteína

La cisteína surgió como una molécula fascinante para la longevidad humana a través del ensayo clínico de Evaluación Integral de los Efectos a Largo Plazo de la Reducción de la Ingesta de Energía (CALERIE-II), el primer estudio controlado de restricción calórica en humanos sanos. Una parte de los participantes del ensayo redujo su consumo total de alimentos, disminuyendo su ingesta calórica habitual en aproximadamente un 15% durante dos años. Posteriormente, los investigadores evaluaron los efectos a largo plazo sobre la salud. En general, el ensayo reveló que esta restricción calórica moderada redujo significativamente diversos factores de riesgo cardiovascular y metabólico, lo que mejoró la salud. Desde la finalización del ensayo, los investigadores han estado investigando qué factores biológicos podrían estar impulsando estos efectos; entre sus descubrimientos se encuentra que una vía metabólica que regula la cantidad de cisteína disponible en el cuerpo se comportó de forma diferente en los participantes que redujeron su ingesta calórica.

Estos hallazgos —los beneficios sustanciales de la restricción calórica moderada y todo lo que hemos descubierto desde entonces— no habrían sido posibles sin el ensayo CALERIE-II. Este fue un ensayo multicéntrico financiado por los Institutos Nacionales de la Salud y, sin ese apoyo, aún desconoceríamos cuáles son estas vías metabólicas cruciales para la regulación del peso y el mantenimiento de la salud, aspectos que podremos aprovechar en el futuro a medida que aprendamos más.

Para el nuevo estudio, Dixit y sus colegas profundizaron en este hallazgo, midiendo miles de metabolitos y niveles de aminoácidos en el tejido adiposo de los participantes de CALERIE-II. Descubrieron que quienes redujeron su ingesta calórica presentaron niveles más bajos de cisteína y un sistema metabólico reprogramado. “Entonces quisimos entender si la cisteína impulsaba algunos de los efectos beneficiosos que la restricción calórica tenía sobre el sistema inmunológico, la inflamación y el metabolismo”, dice Dixit. Para ello, recurrieron a un modelo animal, a través del cual observaron que la privación de cisteína provoca este cambio fundamental en el tejido graso.

“Lo que descubrimos en los ratones fue que la privación de cisteína convertía la grasa blanca en grasa parda”, dice Dixit. “No fue solo un poco aquí y allá. Fue una transformación drástica”. La grasa parda genera calor, algo que no necesitamos en el mundo moderno, ya que pasamos gran parte de nuestra vida en entornos con temperaturas reguladas. Sin embargo, este es un mecanismo de protección evolutivo crucial, ya que si nuestra temperatura corporal central cae incluso tres o cuatro grados por debajo de lo normal, puede ser fatal.

Esto es cierto para todos los animales de sangre caliente, por lo que la grasa parda, que produce calor al quemar grasa, está diseñada para nuestra supervivencia. Los investigadores descubrieron que la eliminación completa de la cisteína del cuerpo aceleraba la quema de grasa, lo que, en esencia, removía el freno del metabolismo. Este hallazgo, según los investigadores, abre la puerta a la restricción controlada de cisteína como posible enfoque dietético para mejorar la salud y la longevidad al reducir el exceso de grasa.

Las señales del cerebro controlan los cambios en la grasa

Para comprender mejor este drástico cambio, los investigadores midieron la activación cerebral, buscando áreas con mayor o menor actividad de lo habitual cuando no había acceso a la cisteína. Encontraron varias regiones con actividad excesiva, todas ellas implicadas en la activación del sistema nervioso simpático, que regula gran parte de los procesos corporales que no están bajo nuestro control consciente, como la temperatura corporal y el metabolismo. “Desearía que el metabolismo estuviera bajo nuestro control consciente, pero no lo está”, dice Dixit. Los nervios del sistema nervioso simpático, una vez activados, liberaron una sustancia química llamada norepinefrina en el tejido adiposo, lo que indujo la transformación de la grasa blanca a la parda, según descubrieron los investigadores. Al bloquear el receptor de norepinefrina, este oscurecimiento se detuvo, deteniendo así la pérdida de grasa.

Los investigadores continúan investigando este papel de la cisteína, con el objetivo de identificar cómo las mitocondrias de las células grasas se activan para generar calor en lugar de las moléculas de energía que normalmente producen. “Creemos que la cisteína es fundamental para los beneficios metabólicos de la restricción alimentaria y que, de hecho, impulsa la pérdida de grasa al inducir este proceso de regulación de la temperatura”, afirma Dixit. Eliminar la cisteína por completo es esencial para comprender su función, pero no es representativo de lo que ocurriría en la práctica. No obstante, la evidencia sugiere que la reducción de la ingesta de cisteína también tiene efectos fisiológicos que parecen ser en gran medida beneficiosos.

Por ejemplo, otros investigadores han descubierto que restringir la cisteína y un aminoácido similar llamado metionina, solo en la dieta, prolonga la vida de los ratones hasta un 50% y, en las personas, provoca pérdida de peso y mejora la salud metabólica. Esto podría deberse, en parte, a cómo responde el cuerpo a una disminución de la cisteína.

“Existe una vía en el cuerpo que puede producir cisteína”, dice Dixit. “Durante la abundancia, normalmente está inactiva, pero si se consume menos cisteína en la dieta, el cuerpo activa esta vía para producir más. Y parece que despertar esta vía inactiva produce beneficios metabólicos y para la salud”. En el estudio CALERIE-II, los participantes redujeron su ingesta calórica de forma generalizada, consumiendo menos de todos los componentes alimenticios, incluyendo proteínas. Y aunque tenían menos cisteína en el tejido adiposo, la vía productora de cisteína, habitualmente latente, se activó en estos participantes. “Tenemos lo que parecen ser mecanismos de protección endógenos que ya no están activos debido a nuestro estilo de vida”, dice Dixit. “Pero pueden reactivarse.

“Estos hallazgos —los beneficios sustanciales de la restricción calórica moderada y todo lo que hemos descubierto desde entonces— no habrían sido posibles sin el ensayo CALERIE-II”, añade. “Este fue un ensayo multicéntrico financiado por los Institutos Nacionales de la Salud y, sin ese apoyo, aún desconoceríamos cuáles son estas vías metabólicas cruciales para la regulación del peso y el mantenimiento de la salud, aspectos que podremos aprovechar en el futuro a medida que aprendamos más”. La investigación presentada en este artículo fue financiada por los Institutos Nacionales de Salud (premios AG031797, AG073969, AG068863 y P01AG051459) y la Universidad de Yale. El contenido es responsabilidad exclusiva de los autores y no representa necesariamente la opinión oficial de los Institutos Nacionales de Salud.

Fuente: Yale School of Medicine

Referencia: Lee AH, Orliaguet L, Youm YH, et al. Cysteine depletion triggers adipose tissue thermogenesis and weight-loss. Nat Metab 2025;7:1204-1222.