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La búsqueda de tratamientos efectivos para la enfermedad de Alzheimer ha llevado a la ciencia a explorar la conexión entre el cerebro y el metabolismo. Durante años, los agonistas del receptor GLP-1 (AR-GLP1), liderados por la semaglutida oral (Rybelsus), representaron una de las estrategias más prometedoras, dada su capacidad para reducir la inflamación y mejorar la sensibilidad a la insulina, factores que se cree que impulsan la patología de Alzheimer.

La Hipótesis: Un Enfoque al Metabolismo Cerebral

A diferencia de los enfoques tradicionales que se han centrado en la eliminación de la proteína amiloide (que a menudo han fallado), la estrategia con semaglutida se basó en una visión más amplia: la enfermedad de Alzheimer es, en esencia, una «diabetes tipo 3». Se partió de la base de que la semaglutida, conocida por cruzar la barrera hematoencefálica, podría:

• Reducir la neuroinflamación crónica, un motor del daño neuronal.
• Mejorar la resistencia a la insulina cerebral.

La Prueba Clínica: Resultados Decepcionantes

El optimismo se puso a prueba en los grandes ensayos clínicos de fase 3, denominados EVOKE y EVOKE+, financiados por Novo Nordisk. Estos estudios buscaban determinar si la administración de semaglutida oral podría ralentizar el deterioro cognitivo y funcional en pacientes con enfermedad de Alzheimer en fase inicial.

Sin embargo, el resultado fue un revés significativo para la estrategia metabólica: la compañía anunció que la semaglutida oral no logró cumplir su objetivo principal en los ensayos. Los datos demostraron que los pacientes tratados con el medicamento no experimentaron una progresión más lenta del deterioro cognitivo en comparación con el grupo placebo. Con este resultado, el fabricante optó por suspender la extensión planificada de los estudios.

Implicaciones: El Futuro de la Neuroprotección

El fracaso de la semaglutida oral en este contexto no invalida la profunda conexión entre el metabolismo y la neurodegeneración, pero sí plantea preguntas críticas:

Mecanismo Insuficiente: La intervención dirigida a la inflamación y la resistencia a la insulina podría no ser suficiente, por sí misma, para detener el complejo proceso neurodegenerativo de la enfermedad de Alzheimer.

Momento de la Intervención: Es posible que la intervención deba realizarse en etapas mucho más tempranas de la enfermedad o incluso en individuos con riesgo, antes de que el daño estructural sea irreversible.

Aunque la semaglutida conserva su lugar fundamental como tratamiento eficaz para la obesidad y la diabetes tipo 2, su resultado en los ensayos de Alzheimer subraya la necesidad de una investigación continua y diversificada en el campo de las enfermedades neurodegenerativas, buscando nuevos enfoques o combinaciones terapéuticas más potentes.

Referencias: Cummings JL, Atri A, Feldman HH, et al. evoke and evoke+: design of two large-scale, double-blind, placebo-controlled, phase 3 studies evaluating efficacy, safety, and tolerability of semaglutide in early-stage symptomatic Alzheimer’s disease. Alzheimers Res Ther. 2025 Jan 8;17(1):14.