Sochob

Investigadores del Centro Médico UT Southwestern han descubierto que un proceso de desarrollo crucial en el hipotálamo del cerebro puede influir en la susceptibilidad de las personas a la obesidad. Sus hallazgos preclínicos, publicados en Neuron, muestran que un factor de transcripción llamado Otp actúa como un «interruptor» molecular que dirige a las neuronas hipotalámicas inmaduras hacia destinos supresores o estimulantes del apetito: sus identidades definitivas como células especializadas. Los investigadores descubrieron que la interrupción de este interruptor altera la conducta alimentaria y protege a los ratones de la obesidad inducida por la dieta.

“Estos hallazgos demuestran que las decisiones tempranas del desarrollo en el hipotálamo tienen un impacto duradero en el equilibrio energético”, afirmó el autor principal, el Dr. Chen Liu, profesor asociado de Medicina Interna y Neurociencia e investigador del Instituto del Cerebro Peter O’Donnell Jr. de la Universidad de Texas Southwestern. “Al descubrir este programa de cambio de destino, podemos empezar a comprender cómo el cerebro establece puntos de referencia metabólicos a lo largo de la vida”. El sistema hipotalámico de melanocortina, compuesto por neuronas proopiomelanocortina (POMC) que promueven la saciedad (sensación de plenitud después de comer) y neuronas péptido relacionado con agouti (AgRP) que desencadenan el hambre, es esencial para mantener el equilibrio energético. Si bien estas neuronas se han estudiado ampliamente en adultos, aún no se ha esclarecido cómo surgen durante el desarrollo temprano.

Mediante la secuenciación multioma de núcleo único de última generación, el Dr. Liu y sus colegas del Laboratorio Liu mapearon el panorama completo de neuronas derivadas de células precursoras (progenitoras) que expresan POMC en el hipotálamo de ratones adultos. Los investigadores descubrieron que menos de un tercio de estas neuronas precursoras continúan expresando POMC en la edad adulta. En cambio, las neuronas precursoras de POMC se diversifican en numerosos subtipos neuronales, incluyendo una proporción sustancial de neuronas AgRP adultas. El estudio identifica a Otp como un regulador clave que guía a las neuronas derivadas de POMC hacia identidades de AgRP. Cuando se eliminó selectivamente Otp en los precursores que expresaban POMC, estas células no adquirieron el destino de AgRP que desencadena el hambre y, en cambio, conservaron identidades neuronales alternativas de POMC que promueven la saciedad. Como resultado, los ratones adultos que carecían de este interruptor de desarrollo mostraron una menor necesidad de consumir dietas ricas en grasas y fueron resistentes a la obesidad inducida por la dieta. Cabe destacar que este efecto protector fue más intenso en las hembras, debido en parte a una mayor señalización del receptor de estrógeno (ERα) en subpoblaciones específicas derivadas de POMC.

“Desde un punto de vista evolutivo, el cambio de destino POMC→AgRP probablemente sirvió como un mecanismo adaptativo”, afirmó el Dr. Liu, investigador principal del Centro de Investigación Hipotalámica de la UTSW . “En entornos donde la disponibilidad de alimentos fluctuaba, los animales necesitaban una forma rápida y robusta de aumentar la ingesta de alimentos cuando se disponía de alimentos ricos en calorías. Al generar una población de neuronas de «hambre» altamente sensibles, este cambio de desarrollo les permitió comer en exceso, lo que les ayudó a acumular reservas de energía y a sobrevivir a periodos de escasez”. Sin embargo, en el mundo actual, donde los alimentos ricos en calorías son más accesibles, este mecanismo, antes beneficioso, puede aumentar la vulnerabilidad a la obesidad, afirmó el Dr. Liu. Los hallazgos del equipo demuestran que desactivar este mecanismo durante el desarrollo temprano protege al cerebro de reaccionar de forma exagerada a las dietas ricas en grasas, lo que en última instancia reduce el riesgo de obesidad. Añadió que este contraste pone de relieve un problema más amplio en las enfermedades metabólicas modernas: los programas biológicos adaptados para la supervivencia ancestral pueden volverse inadaptados en los entornos contemporáneos. 

El Dr. Liu dijo que él y sus colegas planean investigar a continuación si los factores externos, como la sobrenutrición o la desnutrición materna, influyen en este programa de cambio de destino genético y, por lo tanto, afectan la salud metabólica más adelante en la vida.

Fuente: UT Southwestern Medical Center

Referencia: Xu B, Li L, Chen M, et al. Developmental reprogramming in melanocortin neurons modulates diet-induced obesity in mice. Neuron, February 16, 2026.