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Los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (AR GLP-1), incluidos los agonistas duales, han transformado el manejo de la diabetes tipo 2 y la obesidad gracias a su elevada eficacia para reducir el peso corporal y mejorar el control metabólico. Sin embargo, su utilización creciente en millones de personas está permitiendo reconocer efectos que no habían sido plenamente anticipados durante los ensayos clínicos previos a su aprobación. Este escenario plantea la necesidad de vigilar tanto beneficios adicionales como potenciales riesgos que pueden emerger con exposiciones prolongadas y en poblaciones más diversas que las incluidas inicialmente en los estudios clínicos.

Entre los hallazgos más interesantes destaca un posible efecto antiinflamatorio y cardiovascular parcialmente independiente de la pérdida de peso. En el estudio SELECT, semaglutida 2,4 mg redujo el riesgo absoluto de eventos cardiovasculares mayores en 1,5%, con un hazard ratio de 0,80, mientras que la reducción media de peso fue de 9,4% frente a 0,9% con placebo. De particular interés, la disminución del riesgo cardiovascular comenzó a observarse precozmente, antes de que se produjera una pérdida ponderal importante, lo que sugiere mecanismos adicionales al descenso de peso. Estudios experimentales en osteoartritis también apoyan la existencia de acciones metabólicas y antiinflamatorias directas, aunque actualmente no existe un marcador clínico estandarizado que permita cuantificar este efecto.

Otro efecto emergente es la posible reducción del consumo de alcohol y de algunos trastornos por consumo de sustancias. En datos administrativos de Medicare, quienes iniciaron un AR GLP-1 presentaron un 24% menos de riesgo de hospitalización por trastornos por consumo de sustancias frente a quienes iniciaron inhibidores de DPP-4, y una reducción aún mayor del riesgo asociado al consumo de opioides. Aunque en ese análisis la disminución del trastorno por consumo de alcohol no alcanzó significación estadística, otros estudios y ensayos aleatorizados con semaglutida y tirzepatida respaldan la hipótesis de que estos fármacos podrían reducir la ingesta de alcohol. Esta observación abre una potencial nueva indicación terapéutica que todavía requiere confirmación en estudios de mayor tamaño.
La repercusión sobre la salud musculoesquelética continúa siendo más difícil de interpretar. La pérdida de peso inducida por AR GLP-1 puede acompañarse de una reducción de masa libre de grasa proporcionalmente mayor que la obtenida mediante dieta y ejercicio, aspecto especialmente relevante en adultos mayores, personas frágiles y pacientes con obesidad sarcopénica. No obstante, los estudios a corto plazo con semaglutida muestran que la función muscular puede mantenerse pese a la disminución de masa muscular, recordando que masa magra y fuerza no son equivalentes. De manera paradójica, análisis observacionales recientes han descrito menores riesgos de osteoporosis, fracturas osteoporóticas, enfermedad degenerativa vertebral y osteoartritis en usuarios de AR GLP-1, datos que resultan alentadores pero que todavía requieren confirmación mediante ensayos prospectivos. Una consecuencia menos inesperada es el riesgo de deficiencias de micronutrientes, probablemente relacionado con la marcada disminución del apetito y de la ingesta alimentaria. En una cohorte de 361.382 adultos con diabetes tipo 2 tratados con AR GLP-1, la incidencia de alguna deficiencia nutricional alcanzó 12,7% a los seis meses y 22,4% al año. La deficiencia de vitamina D fue la más frecuente, aumentando de 8,3% a los seis meses a 15,1% al año. Estos resultados refuerzan la necesidad de realizar una evaluación nutricional periódica y de considerar suplementación cuando esté indicada, especialmente en personas con ingesta reducida, adultos mayores o pacientes con riesgo previo de malnutrición.

En conjunto, la experiencia acumulada sugiere que muchos de los efectos inicialmente no anticipados de los AR GLP-1 podrían resultar clínicamente favorables. A sus beneficios sobre peso y glicemia podrían añadirse acciones cardiovasculares, antiinflamatorias y posiblemente neuroconductuales. Sin embargo, persisten interrogantes relevantes respecto de la masa muscular, la salud ósea, las deficiencias nutricionales y los efectos derivados del uso durante décadas. Las prioridades de investigación señaladas incluyen esclarecer los mecanismos responsables de la reducción de la inflamación, realizar estudios aleatorizados sobre composición y función muscular y desarrollar ensayos de mayor tamaño en trastornos por consumo de alcohol. Con la evidencia disponible hasta ahora, los autores consideran que el balance global entre beneficios y riesgos de esta clase farmacológica continúa siendo favorable.

Fuente: SOCHOB

Referencia: Gilden AH, Heymsfield SB. Unanticipated effects of GLP-1 receptor agonists: A net positive. Obesity (Silver Spring). 2026 Jul 30.