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La obesidad se asocia frecuentemente con dislipidemia, resistencia a la insulina e inflamación crónica de bajo grado, alteraciones que favorecen el desarrollo de aterosclerosis y aumentan el riesgo cardiovascular. En este contexto, la microbiota intestinal ha adquirido creciente interés por su participación en la regulación del metabolismo energético, lipídico e inflamatorio. Sin embargo, los mecanismos moleculares mediante los cuales determinados microorganismos intestinales podrían ejercer efectos cardiovasculares protectores todavía no se conocen completamente.

Un estudio experimental publicado en Nature identificó un nuevo mecanismo mediante el cual la microbiota intestinal podría regular el metabolismo del colesterol y proteger frente al desarrollo de aterosclerosis. Los investigadores demostraron que Bacteroides uniformis, una bacteria comensal intestinal, produce ácido pentadecanoico (C15:0), un ácido graso saturado de cadena impar capaz de inhibir directamente la HMG-CoA reductasa, aumentar la depuración hepática del colesterol LDL y reducir la formación de placas ateroscleróticas en ratones.

Inicialmente, los autores analizaron datos metagenómicos intestinales de 223 pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica y 189 controles sanos, identificando una menor abundancia de determinadas especies de Bacteroides en los pacientes afectados, especialmente B. uniformis. Posteriormente, administraron esta bacteria a ratones deficientes en apolipoproteína E (Apoe−/−), alimentados con una dieta rica en grasas. Después de 12 semanas, observaron una reducción significativa de las lesiones ateroscleróticas, acompañada de menores concentraciones plasmáticas de colesterol total, colesterol LDL y triglicéridos, sin cambios significativos del colesterol HDL. También disminuyeron la infiltración de macrófagos en las placas y diversos indicadores de inflamación sistémica. Mediante fraccionamiento químico y análisis metabolómicos, identificaron al ácido pentadecanoico (C15:0) como uno de los principales metabolitos responsables del efecto protector. La administración de ácido pentadecanoico durante ocho semanas redujo aproximadamente un 50% la extensión de las lesiones ateroscleróticas en ratones, en comparación con los animales no tratados, acompañándose de una mejoría del perfil lipídico y una disminución de la inflamación vascular. El tratamiento se administró por vía oral, en dosis de 25 mg/kg tres veces por semana.

El hallazgo mecanístico más relevante fue demostrar que el ácido pentadecanoico actúa como inhibidor directo y competitivo de la HMG-CoA reductasa (HMGCR), enzima limitante de la síntesis hepática de colesterol y principal objetivo farmacológico de las estatinas. Su concentración inhibitoria media (IC50) fue de 15,53 µM, frente a 0,051 µM para atorvastatina, indicando una potencia inhibitoria considerablemente menor en el ensayo enzimático. La disminución del colesterol intracelular hepático activó compensatoriamente la vía SREBP2–LDLR, aumentando la expresión de receptores hepáticos de LDL y favoreciendo su depuración plasmática. La importancia de este mecanismo se confirmó en ratones con inactivación específica del receptor LDL en los hepatocitos, en los cuales desaparecieron los efectos hipolipemiantes y antiateroscleróticos tanto de B. uniformis como del ácido pentadecanoico.

Los investigadores también demostraron que la producción de este metabolito no es exclusiva de B. uniformis. El análisis de 100 cepas bacterianas intestinales identificó su síntesis en distintos géneros de Bacteroidota, incluidos Bacteroides, Parabacteroides, Phocaeicola y Alistipes. Además, experimentos con bacterias modificadas genéticamente confirmaron que una menor producción de ácido pentadecanoico disminuía considerablemente su efecto antiaterosclerótico. En un análisis complementario en humanos, los investigadores compararon las concentraciones de ácido pentadecanoico entre pacientes con dislipidemia y personas sanas. Encontraron que quienes presentaban dislipidemia tenían niveles significativamente menores de este ácido graso, tanto en las deposiciones como en la sangre. Este hallazgo sugiere una posible asociación entre una menor disponibilidad de ácido pentadecanoico y las alteraciones del metabolismo del colesterol, aunque no demuestra una relación causal.

Desde el punto de vista clínico, el estudio identifica una nueva conexión entre microbiota intestinal, metabolismo hepático del colesterol y aterosclerosis, particularmente relevante para comprender los mecanismos cardiometabólicos asociados a la obesidad. El ácido pentadecanoico, tradicionalmente asociado al consumo de productos lácteos y grasas de rumiantes, también puede ser sintetizado por determinadas bacterias intestinales y actuar como modulador de la homeostasis del colesterol. Aunque estos hallazgos sugieren posibles aplicaciones terapéuticas, todavía no se ha demostrado su eficacia para prevenir o tratar la enfermedad cardiovascular aterosclerótica en humanos. En resumen el estudio demuestra que el ácido pentadecanoico (C15:0), producido por bacterias intestinales, inhibe directamente la HMG-CoA reductasa, activa secundariamente la vía hepática SREBP2–LDLR y favorece la depuración del colesterol LDL. Su administración durante ocho semanas redujo aproximadamente un 50% la extensión de las lesiones ateroscleróticas en ratones, en comparación con los animales no tratados. En humanos, sus menores concentraciones se asociaron con dislipidemia. Estos hallazgos identifican un nuevo mecanismo de comunicación entre la microbiota intestinal y el hígado, potencialmente relevante para el riesgo cardiovascular asociado a la obesidad, aunque pendiente de validación clínica.

Fuente: SOCHOB

Referencia: Yin C, Chen Y, Lin G, et al. A gut microbial odd-chain fatty acid alleviates atherosclerosis in mice. Nature. Published online 07 October 2026.