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Un artículo  publicado  en la revista  Nature Metabolism  presenta un fármaco experimental que estimula las células del tejido adiposo para que produzcan calor mediante un proceso conocido como termogénesis, promoviendo así la pérdida de peso. En pruebas con animales, el compuesto previno la acumulación de grasa en respuesta a una dieta rica en grasas, trató la obesidad preexistente y revirtió trastornos metabólicos asociados, como la resistencia a la insulina. Los resultados preliminares de la investigación clínica indican que la sustancia es segura y podría tener efectos metabólicos beneficiosos en humanos.

“Observamos pérdida de peso y una mejoría en los niveles de glucosa en sangre en voluntarios obesos que participaron en el ensayo clínico de fase 1. Sin embargo, este resultado no es concluyente debido a que se trató de un grupo pequeño, y el objetivo era evaluar la seguridad y la buena tolerancia del compuesto. Prevemos iniciar la fase 2 del estudio a finales de este año, diseñada para evaluar su eficacia en el tratamiento de la obesidad”, declaró  a Agência FAPESP Carlos Escande, investigador del Instituto Pasteur en Montevideo, Uruguay, y coordinador del estudio. El fármaco experimental, actualmente llamado SANA (abreviatura de «nitroalqueno a base de salicilato»), es un derivado del salicilato, un compuesto químico con propiedades analgésicas y antiinflamatorias que se encuentra de forma natural en las plantas y se utiliza para elaborar fármacos como la aspirina (ácido acetilsalicílico). Según Escande, su grupo inicialmente buscó desarrollar un fármaco antiinflamatorio. Para ello, probaron varias modificaciones químicas de la molécula de salicilato.

Queríamos que el precursor utilizado fuera lo más seguro posible. El salicilato es el fármaco más conocido, y muchas personas consumen sus derivados a diario. Sin embargo, observamos que, en lugar de proteger contra la inflamación, la molécula que sintetizamos protege contra la obesidad inducida por la dieta, afirma el investigador. Se utilizaron dos modelos diferentes para evaluar este efecto en animales. En el primer modelo, se administró SANA a ratones junto con una dieta rica en grasas, lo que evitó el aumento de peso. Mientras tanto, los animales del grupo control aumentaron entre un 40% y un 50% de su peso corporal a lo largo de ocho semanas. En el segundo modelo, el tratamiento comenzó después de que los animales presentaran obesidad. Después de tres semanas, los ratones habían perdido el 20% de su masa corporal. También se observó una reducción de la glucemia, una mejor sensibilidad a la insulina y una disminución de la grasa acumulada en el hígado (esteatosis hepática, para la que aún no existe un tratamiento farmacológico eficaz).

Primero en la clase

El siguiente paso fue investigar el mecanismo de acción de la sustancia. En esta tarea colaboraron nueve investigadores brasileños:  Marcelo Mori,  Pedro Vieira  y  Larissa Menezes dos Reis,  de la Universidad Estadual de Campinas (Unicamp);  William Festuccia  y  Luiz Osório Leiria, de la Universidad de São Paulo (USP); y Juliana Camacho-Pereira, Marina Santo Chichierchio, Gabriele Barbosa y Leonardo de Souza, de la Universidad Federal de Río de Janeiro (UFRJ). Esta etapa contó con el apoyo de la FAPESP a través de tres proyectos (20/04159-8,  21/08354-2  y  22/11234-1). Los experimentos demostraron que SANA actúa específicamente sobre el tejido adiposo, activando la termogénesis mediante un mecanismo no convencional. Por lo tanto, puede considerarse el primero de una nueva clase de fármacos contra la obesidad. No afecta el sistema nervioso central, el sistema digestivo ni el apetito. Como explican los autores, la termogénesis suele estar mediada por una proteína llamada UCP1, presente en las mitocondrias (los orgánulos que generan energía para las células). La UCP1 se activa en ciertas situaciones, como la exposición al frío. Interfiere entonces en la síntesis de ATP (trifosfato de adenosina), el combustible celular. Esto provoca que la energía generada por la respiración celular se disipe en forma de calor. Sin embargo, esto no ocurre con SANA. El nuevo fármaco induce a los adipocitos a utilizar la creatina, un compuesto formado por tres aminoácidos (arginina, glicina y metionina), como fuente de energía para producir calor sin la intervención de la proteína UCP1.

“Realizamos pruebas con ratones deficientes en UCP1 [genéticamente modificados para no expresar la proteína] y comprobamos que SANA activa la termogénesis en estos animales, incluso en ausencia de UCP1 y en condiciones termoneutrales, es decir, sin exposición al frío”, afirma William Festuccia, profesor del Instituto de Ciencias Biomédicas de la USP. Según el investigador, el impacto observado en la temperatura corporal es mínimo y no supone un riesgo significativo para la salud. «Los agentes termogénicos más antiguos, como el dinitrofenol, afectan a las mitocondrias de todo el cuerpo, provocando un gran aumento de temperatura y sobrecargando el sistema cardiovascular, que necesita aumentar la presión arterial para que la sangre llegue a la periferia y disipe el calor. Pero en el caso del SANA, solo actúa sobre las mitocondrias del tejido adiposo», explica. En experimentos coordinados por Marcelo Mori en el Instituto de Biología de la UNICAMP, se confirmó que el SANA actúa sobre enzimas involucradas en el llamado “ciclo fútil de la creatina”, un mecanismo termogénico en el que el compuesto aminoácido se convierte repetidamente en fosfocreatina y nuevamente en creatina, consumiendo ATP y liberando energía en forma de calor.

“El hecho de que sea una molécula pequeña y actúe mediante un mecanismo totalmente diferente permite combinar SANA con otras sustancias ya utilizadas en el tratamiento de la obesidad, como los análogos de GLP-1 [semaglutida y similares]”, afirma Mori. “Cuando reducimos la ingesta de alimentos, nuestro cuerpo tiende a ralentizar su metabolismo. Para evitar este efecto meseta, sería interesante combinar una molécula que inhiba el apetito con otra que promueva el gasto calórico”. Mori añade que, si bien los análogos de GLP-1 son eficaces para combatir la obesidad y controlar la glucemia, también tienden a promover la pérdida de masa muscular, lo cual es especialmente problemático en las personas mayores. «Por eso es importante contar con alternativas», concluye.

Fuente: https://www.eurekalert.org

Referencia: Cal K, Leyva A, Rodríguez-Duarte J, et al. A nitroalkene derivative of salicylate, SANA, induces creatine-dependent thermogenesis and promotes weight loss. Nat Metab. 2025 Jun 17.