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A nivel celular, se producen cientos de cambios en respuesta a una dieta rica en grasas. Investigadores del MIT han cartografiado algunos de estos cambios, centrándose en la desregulación de enzimas metabólicas asociada al aumento de peso. Su estudio, realizado en ratones, reveló que cientos de enzimas implicadas en el metabolismo de azúcares, lípidos y proteínas se ven afectadas por una dieta rica en grasas, y que estas alteraciones provocan un aumento de la resistencia a la insulina y la acumulación de moléculas dañinas llamadas especies reactivas de oxígeno. Estos efectos fueron más pronunciados en machos que en hembras. Los investigadores también demostraron que la mayor parte del daño podría revertirse dándoles a los ratones un antioxidante junto con su dieta rica en grasas.

«En condiciones de estrés metabólico, las enzimas pueden verse afectadas y producir un estado más perjudicial que el inicial», afirma Tigist Tamir, exinvestigador posdoctoral del MIT. «Con el estudio sobre antioxidantes hemos demostrado que es posible llevarlas a un estado diferente, menos disfuncional». Tamir, quien actualmente es profesor adjunto de bioquímica y biofísica en la Facultad de Medicina de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill, es el autor principal del nuevo estudio, publicado en Molecular Cell. Forest White, profesor de Ingeniería Biológica Ned C. y Janet C. Rice y miembro del Instituto Koch para la Investigación Integral del Cáncer del MIT, es el autor principal del artículo.

Redes metabólicas

En trabajos anteriores, el laboratorio de White descubrió que una dieta rica en grasas estimula las células a activar muchas de las mismas vías de señalización asociadas con el estrés crónico. En el nuevo estudio, los investigadores querían explorar el papel de la fosforilación enzimática en dichas respuestas. La fosforilación, o la adición de un grupo fosfato, puede activar o desactivar la actividad enzimática. Este proceso, controlado por enzimas llamadas quinasas, permite a las células responder rápidamente a las condiciones ambientales mediante el ajuste preciso de la actividad de las enzimas existentes en la célula. Se sabe que muchas enzimas involucradas en el metabolismo (la conversión de alimentos en los componentes básicos de moléculas clave como proteínas, lípidos y ácidos nucleicos) experimentan fosforilación.

Los investigadores comenzaron analizando bases de datos de enzimas humanas fosforilables, centrándose en las enzimas implicadas en el metabolismo. Descubrieron que muchas de las enzimas metabólicas que experimentan fosforilación pertenecen a una clase llamada oxidorreductasas, que transfieren electrones de una molécula a otra. Estas enzimas son clave para reacciones metabólicas como la glucólisis (la descomposición de la glucosa en una molécula más pequeña llamada piruvato).

Entre los cientos de enzimas que identificaron los investigadores se encuentran la IDH1, que participa en la descomposición del azúcar para generar energía, y la AKR1C1, necesaria para metabolizar los ácidos grasos. Los investigadores también descubrieron que muchas enzimas fosforiladas son importantes para la gestión de las especies reactivas de oxígeno, necesarias para muchas funciones celulares, pero que pueden ser perjudiciales si se acumulan en exceso en una célula. La fosforilación de estas enzimas puede aumentar o disminuir su actividad, ya que trabajan juntas para responder a la ingesta de alimentos. La mayoría de las enzimas metabólicas identificadas en este estudio se fosforilan en sitios ubicados en regiones de la enzima que son importantes para unirse a las moléculas sobre las que actúan o para formar dímeros (pares de proteínas que se unen para formar una enzima funcional).

«El trabajo de Tigist ha demostrado categóricamente la importancia de la fosforilación en el control del flujo a través de las redes metabólicas. Es un conocimiento fundamental que surge de este estudio sistémico que ha realizado, y es algo que no se recoge clásicamente en los libros de texto de bioquímica», afirma White.

Fuera de equilibrio

Para explorar estos efectos en un modelo animal, los investigadores compararon dos grupos de ratones: uno con una dieta rica en grasas y otro con una dieta normal. Descubrieron que, en general, la fosforilación de enzimas metabólicas provocó un estado disfuncional en el que las células presentaban un desequilibrio redox, lo que significa que producían más especies reactivas de oxígeno de las que podían neutralizar. Estos ratones también desarrollaron sobrepeso y resistencia a la insulina. «En el contexto de una dieta alta en grasas continua, lo que observamos es un alejamiento gradual de la homeostasis redox hacia un entorno más patológico», afirma White. Estos efectos fueron mucho más pronunciados en ratones machos que en hembras. Los investigadores descubrieron que las hembras compensaron mejor la dieta rica en grasas activando las vías implicadas en el procesamiento de la grasa y su metabolización para otros usos.

«Uno de los hallazgos es que el efecto sistémico general de estos eventos de fosforilación provocó, especialmente en los machos, un mayor desequilibrio en la homeostasis redox. Expresaban mucho más estrés y un fenotipo de disfunción metabólica mucho mayor que las hembras», afirma Tamir. Los investigadores también descubrieron que, al administrar un antioxidante llamado BHA a ratones con una dieta alta en grasas, muchos de estos efectos se revertían. Estos ratones mostraron una disminución significativa en el aumento de peso y no desarrollaron prediabetes, a diferencia de los otros ratones alimentados con una dieta alta en grasas. Al parecer, el tratamiento antioxidante devuelve a las células un estado más equilibrado, con menos especies reactivas de oxígeno, según los investigadores. Además, las enzimas metabólicas mostraron una reestructuración sistémica y un cambio en el estado de fosforilación en dichos ratones. «Padecen una disfunción metabólica importante, pero si se les administra algo que la contrarreste, tienen suficiente reserva para mantener cierta normalidad», afirma Tamir. El estudio sugiere que algo ocurre bioquímicamente en las células que las lleva a un estado diferente; no a un estado normal, sino a un estado diferente en el que ahora, a nivel de tejido y organismo, los ratones están más sanos.

En su nuevo laboratorio en la Universidad de Carolina del Norte, Tamir ahora planea explorar más a fondo si el tratamiento antioxidante podría ser una forma efectiva de prevenir o tratar la disfunción metabólica asociada a la obesidad, y cuál sería el momento óptimo para dicho tratamiento.

Fuente: Massachusetts Institute of Technology

Referencia: Tamir TY, Chaudhary S, Li AX, et al. Structural and systems characterization of phosphorylation on metabolic enzymes identifies sex-specific metabolic reprogramming in obesity. bioRxiv [Preprint]. 2024 Aug 29:2024.08.28.609894.