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En los últimos años, la terapéutica de la obesidad ha experimentado un avance sin precedentes gracias a los fármacos incretínicos. Los agonistas del receptor de GLP-1, como la semaglutida, y los agonistas duales GIP/GLP-1, como la tirzepatida, han demostrado eficacia superior en la reducción de peso y el control glucémico. Sin embargo, la investigación actual apunta hacia una nueva generación de compuestos denominados súper poliagonistas, que buscan potenciar los efectos metabólicos con un perfil de seguridad más favorable.

Durante la Reunión Anual de la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes, en Viena, se presentó un desarrollo innovador: el agonista quíntuple GLP-1R/GIPR/Pan-PPAR. Este compuesto combina la acción clásica de los incretínicos con la modulación de tres isoformas de los receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR-α, PPAR-δ y PPAR-γ) mediante el agonista pan-PPAR lanifibranor.

Los PPAR son reguladores nucleares clave del metabolismo energético:

• PPAR-γ mejora la sensibilidad a la insulina al promover la diferenciación adiposa.
• PPAR-α estimula la oxidación de ácidos grasos y reduce triglicéridos.
• PPAR-δ aumenta el gasto energético y la utilización de ácidos grasos.

El diseño molecular de este agonista quíntuple permite que lanifibranor actúe únicamente en las células que expresan receptores GLP-1 o GIP, asegurando una acción dirigida y minimizando la exposición sistémica. Tras la internalización celular mediada por el R GLP-1R/GIP, el pan-PPAR ejerce su efecto en el núcleo, integrando así de manera unimolecular los beneficios de ambas familias farmacológicas. Los resultados preclínicos en modelos murinos muestran una eficacia superior respecto a la semaglutida y al coagonismo GLP-1/GIP, con reducciones más pronunciadas de peso corporal, menor ingesta alimentaria y mejor control glucémico en escenarios de obesidad y resistencia a la insulina. Estos efectos parecen derivar de la sinergia entre las vías incretínicas y PPAR a nivel del tejido adiposo y el sistema nervioso central.

En paralelo, lanifibranor ha demostrado un perfil de seguridad favorable en ensayos clínicos de fase II para enfermedad hepática metabólica, lo que respalda su potencial traslacional. No obstante, los estudios en humanos con este agonista quíntuple aún no han comenzado. En conclusión, los poliagonistas de nueva generación representan una evolución terapéutica significativa frente a los agonistas actuales. El enfoque quíntuple podría constituir una estrategia sin precedentes para el tratamiento integral de la obesidad y la diabetes tipo 2, al combinar reducción ponderal, mejora glucémica y efectos favorables sobre el metabolismo lipídico y la resistencia a la insulina.

Fuente: https://medicalxpress.com (22/09/25)

Referencia: European Association for the Study of Diabetes