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Un equipo de científicos ha descubierto un mecanismo crucial que podría allanar el camino para tratamientos más seguros y eficaces contra la obesidad. Los hallazgos, publicados en Nature Communications, arrojan luz sobre el funcionamiento de la leptina, una hormona que regula el apetito y el equilibrio energético, en el cerebro.

Por qué es importante la resistencia a la leptina

Producida por el tejido adiposo, la leptina normalmente envía señales al cerebro para suprimir el hambre y aumentar el gasto energético. En la obesidad, esta señalización se interrumpe, a pesar de los altos niveles de leptina circulante. Esta resistencia a la leptina impide que el cerebro reconozca las señales de saciedad, lo que puede provocar un consumo excesivo de alimentos persistente y aumento de peso. «La resistencia a la leptina es un obstáculo importante para el tratamiento de la obesidad», afirmó el autor principal, Dr. Işın Çakır, profesor adjunto de endocrinología y metabolismo en la Facultad de Medicina de la Universidad de Pittsburgh. «Al comprender este fenómeno, podemos explorar cómo revertirlo de forma segura».

Determinar cómo funcionan los fármacos HDAC6

La investigación se basa en hallazgos previos que indican que los fármacos inhibidores de HDAC6 pueden restaurar la sensibilidad a la leptina y reducir el peso corporal en ratones obesos. Hasta ahora, el mecanismo central de este efecto no estaba claro. El nuevo estudio demuestra que los inhibidores de HDAC6 actúan a través de dos enzimas (FAK y PYK2) en el hipotálamo, la región cerebral que controla la conducta alimentaria. Cuando los investigadores bloquearon o eliminaron genéticamente estas enzimas, el efecto reductor de peso de los inhibidores de HDAC6 desapareció y la señalización de la leptina se vio gravemente afectada.

Los medicamentos actuales para la obesidad, como los agonistas del GLP-1, han transformado el tratamiento, pero presentan limitaciones, como efectos secundarios gastrointestinales y pérdida de masa muscular magra. Los pacientes tienden a recuperar principalmente grasa tras suspender estos medicamentos, pero no masa muscular magra, lo que podría empeorar su salud en comparación con antes de comenzarlos. «Los inhibidores de HDAC6 ofrecen una alternativa prometedora», afirmó Çakır. «En estudios con animales, estos compuestos reducen principalmente la masa grasa, preservando el tejido magro, una ventaja crucial para la salud metabólica a largo plazo».

Próximos pasos y preguntas de seguridad

El estudio sugiere que los inhibidores de HDAC6 actúan indirectamente al activar una señal desde el tejido adiposo al hipotálamo. Los investigadores esperan identificar esta molécula, que podría convertirse en una nueva diana terapéutica. Las compañías farmacéuticas están explorando activamente los inhibidores de HDAC6 para afecciones que van desde enfermedades neurodegenerativas hasta trastornos cardiovasculares.  Además, los inhibidores de HDAC6 se diseñaron originalmente para oncología y podrían conllevar riesgos genotóxicos. Se necesita más investigación para optimizar estos compuestos para trastornos metabólicos y minimizar la toxicidad. Este descubrimiento ejemplifica el compromiso de Pitt Health Sciences de conectar la biología fundamental con el impacto traslacional. Esta investigación va más allá del conocimiento molecular para fundamentar futuras estrategias para el tratamiento de la obesidad y los trastornos metabólicos relacionados.

Fuente: University of Pittsburgh Schools of the Health Sciences

Referencia: Hadley CK, Galgano L, Gui Y, et al. The focal adhesion kinases regulate leptin action and the weight reducing effect of HDAC6 inhibition. Nat Commun. 2026 Feb 5;17(1):1212.