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La obesidad aumenta la necesidad de insulina del organismo, lo que obliga a las células beta del páncreas a incrementar su producción para mantener estables los niveles de azúcar en sangre. Los científicos creían que esta secreción excesiva de insulina era uno de los factores que impulsaban el desarrollo del cáncer de páncreas asociado a la obesidad. Sin embargo, un nuevo estudio publicado en Nature Communications cuestiona esta idea.

Según los científicos de la Facultad de Medicina de Yale (YSM), el culpable no es la insulina, sino otra hormona llamada colecistoquinina. «Descubrimos que el páncreas produce de forma inapropiada la hormona colecistoquinina en respuesta a la obesidad y que esta hormona fue un factor clave en el desarrollo del cáncer de páncreas asociado a la obesidad en ratones», afirma Mandar Deepak Muzumdar, MD, coautor principal del estudio y profesor asociado de genética y medicina interna en la Facultad de Medicina de Yale (YSM).

Cambios hormonales en el páncreas

En un estudio anterior, Muzumdar y su equipo descubrieron que la obesidad provoca que las células beta produzcan colecistoquinina en ratones. Además, los ratones predispuestos a desarrollar adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC), la forma más común y agresiva de cáncer de páncreas, presentan una progresión tumoral significativamente peor cuando hay niveles más altos de colecistoquinina en el páncreas. Curiosamente, las células beta que liberan colecistoquinina tienden a no producir mucha insulina. Entonces, ¿cómo es que la obesidad induce a las células beta a producir colecistoquinina en su lugar? Para responder a esa pregunta, los investigadores recurrieron al sistema computacional Cflows, desarrollado por el laboratorio de Krishnaswamy, que proporciona información sobre los estados dinámicos de una sola célula que influyen en su metabolismo o respuesta inmunitaria. «Todas las células beta se sitúan en un continuo», afirma Smita Krishnaswamy, doctora, coautora principal y profesora asociada de genética en la Facultad de Medicina de Yale y de informática en la Facultad de Ingeniería de Yale.

Estudios recientes han demostrado que las células beta son mucho más diversas de lo que se creía y que esta diversidad puede verse alterada por factores como la obesidad o la diabetes. Los investigadores descubrieron que la obesidad induce la producción de colecistoquinina en un subconjunto de células beta. Mediante el método TrajectoryNet del Laboratorio Krishnaswamy —una herramienta de aprendizaje automático para rastrear los cambios celulares a lo largo del tiempo, los investigadores siguieron la trayectoria de las células productoras de colecistoquinina y la correlacionaron con la actividad de sus genes y moléculas de señalización.

«Este análisis puede utilizarse para encontrar el origen de un tipo de célula particularmente dañina y ayudar a descifrar los mecanismos que provocaron que se volviera dañina», afirma Krishnaswamy, miembro del Centro Oncológico de Yale y del Instituto Wu Tsai. Los investigadores descubrieron que las células beta productoras de colecistoquinina en ratones obesos derivaban de células beta supuestamente sanas, productoras de insulina. Además, al monitorizar los cambios celulares a medida que progresaba la obesidad, observaron una fuerte correlación entre la producción de colecistoquinina y la presencia de marcadores de estrés celular. Esto sugiere que la producción de colecistoquinina podría ser una respuesta protectora contra el estrés celular causado por la obesidad.

«Es solo bajo este contexto de estrés donde estas células beta se adaptan hacia un estado de expresión de colecistoquinina», dice Muzumdar, miembro del Instituto de Biología del Cáncer de Yale. El páncreas, situado detrás del estómago, consta de dos porciones. La porción endocrina incluye las células beta y otras implicadas en la secreción hormonal. La porción exocrina, que constituye la mayor parte del páncreas y participa en la digestión, es la fuente del adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC). Los investigadores descubrieron que, a medida que las células beta comenzaban a cambiar, las células de la porción exocrina del páncreas también se transformaban. Cuando esto ocurría, las células exocrinas se volvían altamente susceptibles al desarrollo de tumores.

«Históricamente, esos dos compartimentos han sido estudiados por investigadores distintos: endocrinólogos en el área endocrina y gastroenterólogos en el área exocrina. Y se ha creído que son compartimentos distintos con funciones que no interactúan», añade Muzumdar. Estos hallazgos demuestran que sí interactúan, una revelación importante, ya que las personas con enfermedades endocrinas como la diabetes suelen tener un mayor riesgo de desarrollar enfermedades exocrinas como el cáncer de páncreas y la pancreatitis.

Un biomarcador para el cáncer de páncreas

Para observar los efectos de la colecistoquinina de forma más directa, los investigadores modificaron sus niveles en ratones delgados y obesos. Descubrieron que grandes cantidades de colecistoquinina producidas por las células beta en ratones delgados eran suficientes para promover el desarrollo del adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC). Por otro lado, la eliminación de la producción de colecistoquinina en ratones obesos mediante la inactivación génica redujo considerablemente el crecimiento tumoral. «Eso demostró que la hormona colecistoquinina era necesaria y suficiente para promover el desarrollo del cáncer de páncreas derivado de la obesidad», afirma Muzumdar.

Este hallazgo podría abrir una nueva vía para diagnosticar el adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) mediante la colecistoquinina. «Resulta que la colecistoquinina se secreta en el torrente sanguíneo, por lo que podría medirse mediante pruebas bioquímicas», explica Muzumdar. Un nivel elevado de esta hormona en sangre podría servir como marcador de riesgo para desarrollar PDAC. Los resultados del estudio también ponen de relieve una estrecha interacción entre las porciones endocrina y exocrina del páncreas que a menudo se pasa por alto. «Hasta ahora, los mecanismos implicados en las interacciones exocrinas-endocrinas no se habían descrito con detalle», afirma Muzumdar. «Nuestro estudio es uno de los ejemplos clave que demuestra que las señales que se transmiten entre ambos sistemas desempeñan un papel fundamental en el cáncer. Por lo tanto, actuar sobre estas señales podría abrir nuevas vías para la prevención del cáncer de páncreas».

Fuente: Yale University

Referencia: Garcia CC, Venkat A, McQuaid DC, et al. Beta cell-derived cholecystokinin drives obesity-associated pancreatic adenocarcinoma development. Nat Commun. 2026 Feb 27.