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Los agonistas del receptor de GLP-1, como liraglutida y semaglutida, y el agonista dual GIP/GLP-1 tirzepatida han transformado el tratamiento de la diabetes tipo 2 y la obesidad. No obstante, la respuesta clínica varía considerablemente: algunos pacientes alcanzan importantes reducciones de HbA1c y peso corporal, mientras que otros obtienen beneficios más modestos o presentan efectos adversos gastrointestinales que limitan la continuidad del tratamiento.

La revisión analiza si parte de esta variabilidad podría explicarse por polimorfismos en los genes GLP1R y GIPR, responsables de producir los receptores sobre los que actúan estos medicamentos. Estas variantes genéticas pueden modificar la cantidad de receptores disponibles en la superficie celular, su afinidad por el fármaco o la eficiencia con la que transmiten la señal al interior de la célula. Como resultado, podrían influir en la secreción de insulina, la reducción de la glicemia, la pérdida de peso y la tolerabilidad digestiva. Entre las variantes del receptor GLP-1, una de las más estudiadas es GLP1R rs6923761 —Gly168Ser—, presente aproximadamente en el 15% al 20% de las poblaciones europeas. Aunque esta variante reduce la expresión y señalización del receptor, algunos estudios la han relacionado de manera paradójica con una mayor pérdida de peso durante el tratamiento con liraglutida. Otra variante, GLP1R rs10305492 —Ala316Thr—, aumenta la actividad basal del receptor, pero podría producir una menor reducción adicional de HbA1c al administrar un agonista de GLP-1, posiblemente por un efecto de saturación o “techo”.

En el receptor GIP, la variante GIPR rs1800437 —Glu354Gln— destaca por su posible relevancia clínica. Se encuentra en cerca del 20% de los europeos y reduce la eficiencia de la señalización del receptor. En un análisis posterior del estudio SURPASS-2, sus portadores presentaron un riesgo 1,83 veces mayor de náuseas o vómitos durante el tratamiento con tirzepatida. En el futuro, este hallazgo podría ayudar a identificar pacientes que necesiten una titulación más lenta, mayor educación sobre los síntomas gastrointestinales o una vigilancia más estrecha. También se han descrito variantes menos frecuentes de GLP1R y GIPR que alteran la unión del fármaco, la expresión del receptor o las vías celulares dependientes de proteínas G y β-arrestinas. Estas diferencias podrían contribuir a explicar por qué algunos pacientes responden poco a los medicamentos incretínicos. Sin embargo, cada variante común explica solo una proporción pequeña de la variabilidad total, generalmente inferior al 5%.

Por este motivo, la medicina de precisión probablemente requerirá combinar varios marcadores genéticos con características clínicas como la HbA1c inicial, la función de la célula beta, el grado de insulinorresistencia, la composición corporal y la tolerancia gastrointestinal. Los puntajes poligénicos y los modelos que integran información clínica y genómica podrían mejorar la predicción de la respuesta, aunque aún se encuentran principalmente en fase de investigación. En conclusión, los polimorfismos de GLP1R y GIPR son candidatos plausibles para explicar parte de las diferencias individuales en la eficacia y tolerabilidad de semaglutida, liraglutida y tirzepatida. No obstante, la evidencia disponible todavía es insuficiente para recomendar pruebas genéticas rutinarias antes de iniciar estos tratamientos. Se necesitan estudios prospectivos, de mayor tamaño y con poblaciones diversas antes de incorporar la farmacogenómica de las incretinas a la práctica clínica habitual.

Fuente: SOCHOB

Referencia: La Vignera S, et al. Personalization of incretin therapy: can GLP-1 and GIP receptor polymorphisms influence therapy response? J Endocr Soc. 2026 Jul 8;10(8):bvag149.