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Dos misterios biológicos persistentes han permanecido sin resolver durante décadas: por qué casi todas las personas que pierden peso lo recuperan, independientemente de cómo lo hayan perdido, y por qué la obesidad se transmite de madre a hijo a un ritmo que la dieta y el entorno no pueden explicar. Ahora, científicos de la Universidad Case Western Reserve y del Instituto de Descubrimiento Harrington de los Hospitales Universitarios han identificado el motivo.

En un estudio reciente publicado en Cell Reports, los investigadores descubrieron que la obesidad crea un cambio biológico duradero en las células grasas que mantiene elevada la hormona del hambre, la asprosina («memoria de la obesidad»), incluso después de la pérdida de peso.  Estos hallazgos podrían ayudar a explicar por qué muchas personas recuperan peso después de hacer dieta o interrumpir la medicación con GLP-1, y por qué el riesgo de obesidad puede persistir a lo largo de generaciones. “Imaginen tener una señal que estimula el apetito activada día tras día, a pesar de perder peso”, afirmó Atul Chopra, profesor asociado de medicina, genética y genómica en la Facultad de Medicina de Case Western Reserve, investigador y director asociado del Programa de Enfermedades Raras de Harrington en el Instituto de Descubrimiento Harrington de la Universidad de Houston y autor principal del estudio. “Nuestros hallazgos sugieren una razón por la que recuperar el peso perdido puede ser tan difícil de prevenir después de finalizar el tratamiento. Esta misma señal también puede atravesar la placenta de la madre al bebé. El resultado es un niño que nace con una predisposición programada a la obesidad. Esto también podría explicar por qué la obesidad se convirtió en una epidemia y por qué el ciclo se ha repetido durante generaciones”.

Los investigadores también descubrieron que bloquear la vía de la asprosina en modelos de ratón —desde el gen que la produce hasta el receptor en el cerebro que responde a ella— prevenía tanto la recuperación del peso después de una dieta como el riesgo de obesidad hereditaria.  El hallazgo apunta a nuevas estrategias terapéuticas que podrían abordar el problema de las recaídas que las compañías farmacéuticas están tratando de resolver. «Estos patrones se han observado durante décadas, pero nadie conocía el mecanismo molecular exacto que hace que la obesidad sea tan persistente ni cómo se transmite de generación en generación», dijo Chopra. «Queríamos encontrar la base biológica de esa persistencia». Los investigadores iniciaron el estudio para descubrir qué aumenta la producción de la hormona del hambre, la asprosina, en la obesidad. Descubrieron que una señal inflamatoria, llamada TGF-β1, es la responsable. La mayor sorpresa fue que una breve exposición a esta señal generó un cambio duradero que persistió durante semanas después de que la señal desapareciera.

“Era como accionar un interruptor de luz que se queda encendido incluso después de quitar el dedo”, dijo Chopra. “Incluso después de que los ratones perdieran todo el exceso de peso y el TGF-β1 volviera a la normalidad, este interruptor en sus células grasas permanecía activado, manteniendo la asprosina y el apetito elevados”.  “Esto nos da una explicación molecular de por qué los fármacos GLP-1, que suprimen el apetito mientras se toman, no pueden corregir la memoria biológica subyacente que provoca que el hambre vuelva a aumentar una vez finalizado el tratamiento”, afirmó. “Esta misma señal atraviesa la placenta y programa las células adiposas del bebé antes del nacimiento”. Chopra afirmó que el mensaje clave para los médicos es que la recaída en la obesidad no se debe a una falta de fuerza de voluntad o disciplina. Se debe a una memoria biológica duradera, grabada en el tejido adiposo, que mantiene el hambre mucho después de haber perdido peso.

“Debemos tratar la obesidad como una afección que deja cicatrices biológicas permanentes, no solo como un estado temporal de exceso de peso”, afirmó. Esto explica por qué los pacientes que toman medicamentos GLP-1 recuperan peso al suspender el tratamiento. El medicamento suprime el apetito temporalmente, pero no borra la memoria epigenética en las células grasas. Las compañías farmacéuticas buscan activamente maneras de ayudar a las personas a mantener la pérdida de peso después del tratamiento. Los nuevos hallazgos identifican una posible diana complementaria: una vía que podría mantener el impulso biológico hacia la recuperación del peso perdido tras la reducción. El estudio se diseñó para poner a prueba su observación central más allá de un solo laboratorio. Un laboratorio independiente, dirigido por  Seth Field, profesor de la Facultad de Medicina de Case Western Reserve y director de programas de médicos-científicos y director científico del Instituto de Descubrimiento Harrington de la Universidad de Houston, reprodujo el hallazgo clave sobre la persistencia. Los análisis de conjuntos de datos públicos de ratones y humanos también aportaron evidencia que respalda esta conclusión.

Si bien se necesita más investigación en humanos, la convergencia entre laboratorios y conjuntos de datos refuerza la idea de que el mecanismo merece una investigación seria.  El siguiente paso crucial en esta investigación es trasladar los hallazgos a los seres humanos. Los investigadores planean confirmar que la misma memoria epigenética opera en el tejido adiposo humano después de la pérdida de peso, y comprobar si las terapias que bloquean la asprosina o restablecen estas marcas epigenéticas pueden prevenir la recuperación del peso en las personas. “Dada la necesidad de tratamientos duraderos para la obesidad, nos interesa saber si las terapias que bloquean la asprosina podrían utilizarse junto con el tratamiento con GLP-1 o después de este para prevenir el efecto rebote”, dijo Chopra.

Fuente: University Hospitals – Cleveland Harrington Investigators

Referencia: Kim BC, Obeid H, Chen YF, et al. Adipose TGFβ-asprosin memory promotes obesity relapse and offspring obesity susceptibility. Cell Rep. 2026 Aug 11;45(8):117809.