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Según un nuevo estudio preclínico realizado por investigadores de Weill Cornell Medicine, la obesidad causada por la alteración de los ritmos hormonales del estrés es metabólicamente muy diferente de la obesidad causada por una dieta rica en grasas.  Los investigadores descubrieron en ratones que la alteración del ritmo de los glucocorticoides concentra la resistencia a la insulina en el músculo esquelético, a la vez que preserva las respuestas clave a la insulina en el tejido adiposo y el hígado. Esto permite que el tejido adiposo continúe almacenando lípidos, mientras que el hígado permanece en gran medida protegido de la acumulación de grasa que suele observarse en la obesidad causada por una dieta rica en grasas.

En el estudio, publicado el 8 de septiembre en Cell Reports, Mary Teruel, profesora asociada de bioquímica en Weill Cornell Medicine, y su equipo, que incluye a los asociados postdoctorales y coautores principales Agnieszka Agas y Sanjeev Sharma, separaron los efectos del ritmo hormonal de la dieta variando ambos factores de forma independiente. Los ratones tenían ritmos de glucocorticoides normales o aplanados y consumían una dieta estándar o una dieta rica en grasas. Normalmente, los niveles de glucocorticoides disminuyen durante el período de descanso de los animales y aumentan al comienzo de su período de actividad. Los investigadores aplanaron el ritmo elevando el nivel bajo de hormonas durante el descanso y atenuando el pico diario, sin aumentar sustancialmente los niveles promedio de glucocorticoides.

Los hallazgos se basan en un estudio de 2022 publicado en Cell Reports por el laboratorio de Teruel, que demostró que la alteración de los ritmos de glucocorticoides provocaba que los ratones acumularan grandes cantidades de grasa sin aumentar la ingesta de alimentos, manteniendo al mismo tiempo niveles normales de glucosa en sangre y relativamente poca grasa hepática. El nuevo estudio explica cómo se mantiene ese estado metabólico inusual.“Nos dimos cuenta de que existen dos mecanismos diferentes, las hormonas y la dieta, que provocan obesidad en los ratones”, afirmó Teruel, quien también es miembro del Centro Joan y Sanford I. Weill para la Salud Metabólica y del Instituto Gale e Ira Drukier para la Salud Infantil en Weill Cornell Medicine. “Esto también podría estar ocurriendo en los seres humanos”. En 30 días, los ratones alimentados con una dieta rica en grasas aumentaron su masa grasa aproximadamente tres veces. Los ratones sometidos a un aplanamiento de los niveles de glucocorticoides y mantenidos con una dieta estándar acumularon casi tanta grasa, alcanzando cerca de 2,5 veces los niveles observados en los controles. Los ratones expuestos simultáneamente a la dieta rica en grasas y al aplanamiento de los glucocorticoides fueron los que acumularon la mayor cantidad de grasa, lo que indica que ambos factores promotores de obesidad tuvieron efectos en gran medida aditivos. Los ratones del grupo tratado con glucocorticoides también perdieron masa muscular magra, pero solo durante la primera semana. Posteriormente, la masa muscular magra se estabilizó y comenzó a aumentar. A pesar de desarrollar obesidad severa, estos ratones estuvieron protegidos en gran medida del hígado graso patológico observado en ratones alimentados con una dieta rica en grasas. En cambio, su grasa se almacenó preferentemente en el tejido adiposo blanco debajo de la piel y alrededor de los órganos.

“No se trata solo de la cantidad de calorías que consumían. El momento en que se producían las señales hormonales cambiaba la forma en que el cuerpo procesaba esas calorías y dónde se almacenaba la energía, lo cual me resultó bastante sorprendente”, dijo Teruel. Tanto los ratones alimentados con una dieta rica en grasas como los tratados con glucocorticoides desarrollaron resistencia a la insulina, pero esta se distribuyó de forma diferente. En los ratones tratados con glucocorticoides, la resistencia a la insulina se concentró en el músculo esquelético, mientras que el tejido adiposo conservó una respuesta clave a la insulina que suprime la liberación de grasa. Al mismo tiempo, los niveles de insulina aumentaron drásticamente. Este patrón inusual podría ayudar a los animales a mantener el equilibrio metabólico, permitiendo que los altos niveles de insulina almacenen los lípidos en el tejido adiposo en lugar de que se acumulen patológicamente en el hígado.

Estudios en humanos han relacionado la alteración del ritmo circadiano normal del cortisol, incluyendo niveles elevados de cortisol cuando normalmente son bajos, con la obesidad y la grasa abdominal. También se han observado alteraciones del ritmo en personas con estrés crónico y trabajo por turnos. Los experimentos preclínicos permitieron a los investigadores aislar la regulación hormonal de la dieta y determinar cómo la alteración del ritmo afecta al metabolismo. En Estados Unidos, aproximadamente el 40% de los adultos y el 20% de los niños padecen obesidad, según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades. Estos hallazgos plantean la posibilidad de que la dieta no sea el único factor determinante de la obesidad. «Nos preguntamos si realmente se trata solo de la comida o si hay algo más», dijo Teruel. «¿Factores como la falta de sueño o el estrés han alterado nuestros ritmos normales de glucocorticoides diarios?». Si bien se necesita más investigación, «deberíamos dejar de tratar la obesidad como una sola cosa», dijo Teruel. «También deberíamos dejar de tratar la resistencia a la insulina como una sola cosa. Nuestros resultados preclínicos muestran que el músculo, la grasa y el hígado pueden responder de manera muy diferente a la insulina dependiendo de qué esté provocando el cambio metabólico». Por lo tanto, la salud metabólica puede depender no solo de la cantidad de grasa almacenada, sino también de dónde se desarrolla la resistencia a la insulina y de si el tejido adiposo sigue siendo capaz de almacenar lípidos en lugar de liberarlos a otros órganos. Este trabajo fue financiado en parte por el Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales, que forma parte de los Institutos Nacionales de la Salud. El Instituto Drukier y Weill Cornell Medicine proporcionaron apoyo adicional mediante fondos iniciales.

Fuente: Weill Cornell Medicine, Cornell University

Referencia: Agas A, Sharma S, Narciso A, et al. Disrupted glucocorticoid rhythms selectively induce severe skeletal muscle insulin resistance and uncouple obesity from hepatic steatosis. Cell Rep. 2026;45(9):117926.