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El estudio SELECT demostró que la semaglutida subcutánea 2,4 mg una vez por semana reduce en un 20% el riesgo de eventos cardiovasculares mayores (MACE) en personas con sobrepeso u obesidad, enfermedad cardiovascular establecida y sin diabetes. Este nuevo análisis, publicado en European Heart Journal, buscó responder una pregunta clínicamente relevante: ¿qué mecanismos explican esta cardioprotección y cuánto de ella puede atribuirse a la pérdida de peso y a la mejoría de los factores de riesgo cardiometabólico?

El análisis incluyó los 17.604 participantes de SELECT, de 45 años o más, con IMC ≥ 27 kg/m² y enfermedad cardiovascular establecida, pero sin antecedente de diabetes. En el estudio original, los eventos MACE —muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal o accidente cerebrovascular no fatal— ocurrieron en 6,5% de los pacientes tratados con semaglutida frente a 8,0% con placebo, con un HR de 0,80. Para explorar los posibles mecanismos, los investigadores realizaron un análisis formal de mediación, utilizando principalmente el método contrafactual de Vansteelandt. Se evaluaron cambios a lo largo del seguimiento en peso corporal, circunferencia de cintura, HbA1c, proteína C reactiva ultrasensible (PCR-us), presión arterial, perfil lipídico, filtración glomerular estimada y relación albúmina/creatinina urinaria. La semaglutida produjo mejorías significativas en todos los potenciales mediadores estudiados.

Cuando cada variable se analizó por separado, la circunferencia de cintura presentó la mayor estimación de mediación, explicando teóricamente un 64,0% del beneficio cardiovascular. Le siguieron la PCR-us, con 42,1%; la HbA1c, con 29,0%; y el peso corporal, con solo 19,5%. Sin embargo, los intervalos de confianza fueron muy amplios, por lo que estas cifras no deben interpretarse como porcentajes causales precisos ni sumarse entre sí. La importancia de la inflamación fue particularmente llamativa. La reducción de la PCR-us constituyó uno de los mediadores potenciales más importantes. Los autores plantean que este hallazgo podría reflejar tanto la disminución de la masa adiposa y su actividad inflamatoria como un posible efecto antiinflamatorio más directo de la semaglutida; el análisis no permite distinguir entre ambos mecanismos.

Un hallazgo relevante fue que la pérdida de peso por sí sola explicó una proporción relativamente pequeña del beneficio cardiovascular. Además, cuando peso y circunferencia de cintura se incorporaron simultáneamente al modelo, la mediación estimada fue apenas del 12,3%. Al considerar conjuntamente HbA1c, PCR-us, presión arterial sistólica, colesterol LDL, función renal y albuminuria, la mediación alcanzó el 46,0%; al añadir también peso y cintura, paradójicamente disminuyó a 31,4%. Este comportamiento aparentemente contradictorio probablemente refleja la complejidad del análisis de mediación. Los cambios en peso, grasa abdominal, inflamación, glicemia y otros factores están estrechamente relacionados, y existe la posibilidad de confusión residual, especialmente porque una disminución espontánea de peso puede ser consecuencia de fragilidad o enfermedades concomitantes y tener un significado pronóstico muy diferente de la pérdida de peso farmacológicamente inducida. Los autores señalan que estas circunstancias dificultan atribuir una fracción exacta de la reducción de MACE a la pérdida ponderal o de cintura.

Los análisis complementarios mediante regresión de Cox dependiente del tiempo reforzaron el concepto central. Con este método, la circunferencia de cintura y la PCR-us explicaron aproximadamente un 32% y 31%, respectivamente, mientras que el peso corporal explicó alrededor de 9% y la HbA1c un 13%. El conjunto de HbA1c, PCR-us, presión arterial sistólica, LDL, función renal y albuminuria alcanzó una mediación estimada de 32,8%. Los resultados sugieren, por tanto, que la cardioprotección de semaglutida no parece depender exclusivamente de cuánto peso pierde el paciente. Pueden participar mecanismos no completamente representados por los factores de riesgo convencionales, incluidos efectos sobre inflamación vascular, función endotelial, aterosclerosis y posiblemente otros procesos metabólicos. Los autores mencionan datos experimentales que muestran reducción del tamaño de la placa aterosclerótica y de mediadores inflamatorios, además de modificaciones en proteínas vinculadas con remodelado vascular, homeostasis cardiovascular, metabolismo lipídico e inmunidad; no obstante, estas vías continúan siendo hipótesis que requieren confirmación.

El trabajo tiene importantes fortalezas, entre ellas la aleatorización de SELECT, su seguimiento prolongado y la evaluación de numerosos posibles mediadores. Sin embargo, SELECT no fue diseñado específicamente para establecer mecanismos de mediación, existieron datos faltantes y, fundamentalmente, estos modelos dependen del supuesto de que no existan factores de confusión no medidos. Por ello, los propios autores consideran estos análisis como exploratorios y advierten que no permiten establecer causalidad. En síntesis, el nuevo análisis de SELECT modifica una interpretación excesivamente simplista de la cardioprotección asociada a semaglutida: la reducción de eventos cardiovasculares no puede explicarse únicamente por la pérdida de peso. La disminución de adiposidad abdominal, inflamación, glicemia y otros factores cardiometabólicos probablemente contribuye al beneficio, pero una parte importante permanece sin explicación. Estos resultados respaldan la existencia de mecanismos cardioprotectores múltiples y posiblemente parcialmente independientes de la reducción ponderal, cuya caracterización constituye ahora una de las líneas de investigación más relevantes en torno a los agonistas del receptor GLP-1.

Fuente: SOCHOB

Referencia: Colhoun HM, Lincoff AM, Ryan D, et al. Semaglutide and cardiovascular risk reduction: a mediation analysis of the SELECT trial. Eur Heart J. 2026 Sep 23:ehag524.