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La incorporación de los agonistas del receptor del péptido insulinotrópico dependiente de glucosa y del péptido similar al glucagón tipo 1 (AR GIP/GLP-1), como tirzepatida, ha transformado el tratamiento farmacológico de la obesidad, debido a su elevada eficacia para reducir el peso corporal y la adiposidad. Sin embargo, esta pérdida ponderal también se acompaña de una disminución de la masa magra, que incluye tejido muscular esquelético, lo que ha generado preocupación respecto de sus posibles consecuencias funcionales, especialmente en personas de mediana y mayor edad. En este contexto, Green y colaboradores evaluaron si la incorporación de ejercicio de resistencia podría atenuar la pérdida de masa magra y preservar la fuerza muscular durante el tratamiento con tirzepatida.

El estudio, publicado en Nature Medicine, corresponde a un ensayo clínico aleatorizado que incluyó 120 adultos con sobrepeso u obesidad, quienes recibieron tirzepatida durante 40 semanas. Los participantes fueron asignados a dos grupos: 61 recibieron únicamente tirzepatida y 59 combinaron el tratamiento farmacológico con un programa supervisado de ejercicio de resistencia, realizado tres veces por semana. Los desenlaces coprimarios fueron los cambios en la masa grasa total y en la masa de tejido magro blando total, evaluados mediante absorciometría de rayos X de energía dual (DXA). También se analizaron la masa magra apendicular, la fuerza muscular y diversos factores de riesgo cardiometabólico.

La edad media de los participantes fue de 57,7 años, el 50% eran mujeres, el 86,7% presentaba obesidad y el 13,3% sobrepeso. Todos eran inicialmente sedentarios y no tenían diabetes ni enfermedad cardiovascular establecida. La adherencia al programa de ejercicio alcanzó el 91%, mientras que 111 participantes (92,5%) completaron las 40 semanas del estudio. La mayoría toleró la escalada progresiva de tirzepatida, y 78 participantes finalizaron el seguimiento recibiendo la dosis de 15 mg semanales. La reducción del peso corporal fue considerable y similar en ambos grupos. Los pacientes tratados exclusivamente con tirzepatida perdieron en promedio 22,61 kg, mientras que aquellos que combinaron el medicamento con ejercicio de resistencia redujeron 22,28 kg, sin diferencias estadísticamente significativas (p = 0,694). De manera concordante, la disminución de la masa grasa total también fue comparable, con pérdidas de 17,19 y 17,98 kg, respectivamente (p = 0,700). Estos resultados indican que el entrenamiento de resistencia no modificó significativamente la eficacia de tirzepatida sobre la reducción ponderal y la adiposidad.

La principal diferencia se observó en la evolución de la masa magra. Aunque ambos grupos experimentaron una disminución del tejido magro, esta fue significativamente menor entre quienes realizaron ejercicio de resistencia. La masa magra total disminuyó 4,67 kg con tirzepatida sola y 3,57 kg con tirzepatida más ejercicio, con una diferencia entre grupos de 1,09 kg (IC del 97,5%: 0,43–1,75; p ajustada < 0,001). Un efecto similar se observó en la masa magra apendicular, cuya reducción fue de 3,55 y 2,92 kg, respectivamente, con una diferencia de 0,63 kg (IC del 95%: 0,30–0,96; p < 0,001). Es importante destacar que la masa magra determinada mediante DXA no equivale exclusivamente a masa muscular esquelética, ya que también incluye otros componentes no grasos de los tejidos blandos. Por tanto, estas reducciones no deben interpretarse como pérdidas equivalentes de músculo. Los autores estiman que aproximadamente el 70% de la masa magra apendicular corresponde a músculo esquelético, lo que permite dimensionar la importancia de su preservación durante una pérdida ponderal de esta magnitud.

Uno de los hallazgos clínicamente más relevantes fue el comportamiento de la fuerza muscular. En los participantes tratados únicamente con tirzepatida, la fuerza disminuyó en todas las pruebas evaluadas: 4,09 kg en press de banca, 4,42 kg en jalón al pecho y 4,42 kg en extensión de rodilla, equivalentes a reducciones de 8,4%, 6,5% y 9,0%, respectivamente. En contraste, quienes realizaron ejercicio de resistencia experimentaron incrementos de 4,68 kg, 8,58 kg y 5,88 kg en las mismas pruebas, correspondientes a aumentos de 10,7%, 15,7% y 17,5%, respectivamente. Todas las diferencias entre grupos fueron estadísticamente significativas (p < 0,001). Estos resultados demuestran que el beneficio funcional del entrenamiento fue particularmente importante, ya que no solo atenuó la pérdida de masa magra, sino que permitió aumentar significativamente la fuerza muscular a pesar de una reducción ponderal superior a 22 kg. Este hallazgo adquiere especial relevancia en personas de mediana y mayor edad, en quienes la disminución de masa y fuerza muscular puede contribuir al desarrollo de sarcopenia, fragilidad y limitaciones funcionales.

En relación con los factores de riesgo cardiometabólico, ambos grupos presentaron mejorías significativas y similares en presión arterial, glucemia en ayunas, insulinemia, HbA1c, colesterol total y triglicéridos. La presión arterial sistólica disminuyó aproximadamente 15,3 mmHg con tirzepatida sola y 16,6 mmHg con la combinación de tirzepatida y ejercicio. No se observaron beneficios adicionales estadísticamente significativos del entrenamiento sobre estas variables, lo que sugiere que su principal contribución durante el tratamiento fue la preservación de la masa magra y la mejoría de la fuerza muscular. Respecto de la seguridad, los eventos adversos más frecuentes fueron gastrointestinales, especialmente náuseas, notificadas por aproximadamente la mitad de los participantes, mientras que vómitos, constipación, diarrea e indigestión se presentaron cada uno en alrededor de un tercio. Su frecuencia fue similar en ambos grupos. Se registraron seis eventos adversos graves, cinco en el grupo de tirzepatida sola y uno en el grupo combinado, considerados no relacionados con el tratamiento farmacológico ni con el programa de ejercicio. Estos resultados son compatibles con el perfil de tolerabilidad conocido de tirzepatida, aunque el seguimiento de 40 semanas no permite establecer conclusiones sobre la seguridad a largo plazo.

Entre las principales fortalezas del estudio destacan su diseño aleatorizado, las evaluaciones seriadas de composición corporal mediante DXA y la supervisión de un programa estructurado de entrenamiento durante 40 semanas. No obstante, los autores reconocen algunas limitaciones, como la ausencia de un grupo placebo sin tirzepatida, la falta de una intervención nutricional estructurada, el carácter abierto del programa de ejercicios y la inclusión de una población inicialmente sedentaria, sin diabetes ni enfermedad cardiovascular, lo que limita la extrapolación de los resultados a otros grupos clínicos. Asimismo, todavía se desconoce si la preservación de masa magra y la mejoría de fuerza observadas se traducen en una reducción de caídas, fracturas, fragilidad u otros desenlaces clínicos a largo plazo. En conclusión, este ensayo clínico aleatorizado demuestra que incorporar ejercicio de resistencia supervisado tres veces por semana durante el tratamiento de la obesidad con tirzepatida atenúa significativamente la pérdida de masa magra y mejora la fuerza muscular de las extremidades superiores e inferiores. Aunque el entrenamiento no evitó completamente la reducción de tejido magro, permitió conservar aproximadamente 1,1 kg adicionales de masa magra total en comparación con tirzepatida sola y produjo incrementos sustanciales de fuerza muscular, sin modificar significativamente la magnitud de la pérdida ponderal, la reducción de masa grasa ni las mejorías cardiometabólicas observadas. Estos resultados respaldan la incorporación temprana del ejercicio de resistencia como componente del tratamiento integral de la obesidad con tirzepatida, particularmente en personas de mediana y mayor edad, destacando la importancia de evaluar no solo cuánto peso se pierde, sino también la composición corporal y la función muscular durante el tratamiento.

Fuente: SOCHOB

Referencia: Green DJ, Haynes A, et al. Resistance exercise to attenuate lean mass loss during tirzepatide therapy for obesity: a randomized controlled trial. Nature Medicine. 2026.