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Un estudio italiano publicado en 2026 en The Lancet Regional Health – Europe aporta nuevos antecedentes sobre las posibles consecuencias cardiovasculares de suspender el tratamiento con agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (AR GLP-1) en personas con diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Los resultados muestran que la interrupción de estos medicamentos se asocia con una mayor incidencia de eventos cardiovasculares y mortalidad por cualquier causa, en comparación con quienes mantienen el tratamiento. Sin embargo, debido a su diseño observacional, el estudio no permite establecer una relación causal.

Los AR GLP-1 han adquirido un papel fundamental en el tratamiento de la DM2 y la obesidad, no solo por sus efectos sobre el control glucémico y el peso corporal, sino también por sus beneficios cardiovasculares y renales demostrados en ensayos clínicos. Sin embargo, su suspensión es frecuente en la práctica clínica, principalmente por efectos adversos gastrointestinales, costos, dificultades de adherencia o percepción de eficacia insuficiente. Aunque se conoce que la interrupción puede acompañarse de recuperación del peso perdido y deterioro de algunos factores de riesgo cardiometabólico, sus posibles consecuencias sobre los eventos cardiovasculares y la mortalidad habían sido menos estudiadas. Para investigar esta asociación, Ceriello y colaboradores realizaron un estudio retrospectivo de cohortes utilizando registros clínicos de 301 centros de diabetes de Italia, correspondientes al período 2004–2024. Se incluyeron 80.302 pacientes con DM2, sin enfermedad cardiovascular establecida, que habían iniciado tratamiento con un AR GLP-1. De ellos, 31.687 (39,5%) continuaban recibiendo el medicamento en su última evaluación y 48.615 (60,5%) habían suspendido el tratamiento durante el seguimiento. La duración media de exposición fue de 2,97 años entre quienes persistieron y de 1,21 años entre quienes lo interrumpieron. La suspensión se definió por la ausencia de prescripción del medicamento en al menos dos visitas consecutivas.

Para reducir las diferencias iniciales entre ambos grupos, los investigadores utilizaron emparejamiento por puntuación de propensión (propensity score matching), obteniendo dos cohortes comparables de 28.713 pacientes cada una. Además, aplicaron procedimientos estadísticos destinados a reducir el sesgo de tiempo inmortal, considerando los períodos de exposición al tratamiento y aquellos posteriores a su interrupción.

Los resultados mostraron diferencias importantes. La incidencia del desenlace combinado de infarto de miocardio no mortal, accidente cerebrovascular no mortal o muerte por cualquier causa fue de 3,94 eventos por cada 100 personas-año entre quienes suspendieron el tratamiento, frente a 1,96 eventos por cada 100 personas-año entre quienes lo mantuvieron. Esto correspondió a una razón de riesgos instantáneos (hazard ratio, HR) de 2,03 (IC del 95%: 1,92–2,14), equivalente a una asociación con aproximadamente el doble de riesgo del desenlace combinado. Es importante señalar que este resultado no permite establecer el riesgo individual de infarto o accidente cerebrovascular, ya que ambos eventos fueron analizados conjuntamente con la mortalidad total. Al analizar exclusivamente la mortalidad por cualquier causa, sin incluir los infartos ni los accidentes cerebrovasculares no mortales, la asociación fue considerablemente mayor. La incidencia alcanzó 2,23 muertes por cada 100 personas-año en quienes suspendieron el tratamiento, frente a 0,48 entre quienes continuaron, con una HR de 4,81 (IC del 95%: 4,39–5,26). No obstante, los propios investigadores advierten que una asociación de esta magnitud difícilmente puede atribuirse exclusivamente a la retirada del medicamento. Factores no registrados, como deterioro del estado general, fragilidad, enfermedades intercurrentes o comorbilidades graves que hubieran motivado la suspensión, podrían explicar parte de esta diferencia.

Un hallazgo relevante fue que la asociación entre interrupción del tratamiento y eventos del desenlace combinado resultó más pronunciada en los pacientes con obesidad. En aquellos con índice de masa corporal (IMC) ≥ 30 kg/m², la HR fue de 2,27 (IC del 95%: 2,12–2,43), mientras que en los pacientes con IMC inferior a 30 kg/m² fue de 1,61 (IC del 95%: 1,47–1,78). Esta observación plantea la posibilidad de que las personas con DM2 y obesidad constituyan un grupo particularmente vulnerable, aunque no demuestra que la obesidad sea responsable de la mayor asociación observada. Otro aspecto interesante fue que las modificaciones de los factores de riesgo cardiometabólicos convencionales después de la suspensión no parecieron explicar completamente las diferencias en los desenlaces clínicos. Los investigadores observaron una recuperación ponderal relativamente pequeña y ausencia de deterioro evidente del control glucémico, aunque quienes interrumpieron el tratamiento presentaron valores menos favorables de diversos parámetros cardiometabólicos. Al comparar, dentro del grupo que suspendió el tratamiento, a los pacientes que posteriormente presentaron el desenlace combinado con aquellos que no lo desarrollaron, las diferencias en peso corporal, HbA1c, presión arterial, perfil lipídico y función renal fueron, en general, de magnitud limitada y no explicaron claramente la mayor incidencia de eventos. Estos hallazgos plantean la posibilidad de que parte de los beneficios cardiovasculares de los AR GLP-1 dependa de mecanismos que trascienden la reducción del peso y el control glucémico. Entre las hipótesis propuestas se encuentran posibles efectos antiinflamatorios y de estabilización de la placa aterosclerótica, cuya pérdida tras la interrupción podría contribuir al aumento del riesgo cardiovascular. Sin embargo, estos mecanismos no fueron evaluados directamente y deben considerarse explicaciones hipotéticas, especialmente porque no puede descartarse la influencia de factores de confusión no registrados.

Entre las principales limitaciones del estudio destacan su naturaleza retrospectiva, la ausencia de información sobre las causas específicas de suspensión, la imposibilidad de evaluar por separado la mortalidad cardiovascular y el riesgo de causalidad inversa, es decir, que el deterioro clínico previo haya motivado la interrupción del tratamiento y contribuido posteriormente a los desenlaces adversos. Asimismo, sus resultados no pueden extrapolarse directamente a personas tratadas exclusivamente por obesidad sin DM2 ni a los agonistas duales GIP/GLP-1, como tirzepatida, que no estaba disponible durante el período analizado. También debe considerarse que solo una proporción minoritaria de los participantes había recibido semaglutida, lo que limita las conclusiones específicas sobre este medicamento. En conclusión, este estudio observacional, que incluyó a más de 80.000 pacientes con DM2 sin enfermedad cardiovascular establecida, encontró que la suspensión de los AR GLP-1 se asoció con aproximadamente el doble de riesgo de presentar un infarto de miocardio no mortal, un accidente cerebrovascular no mortal o fallecer por cualquier causa, considerados conjuntamente (HR: 2,03). Al analizar exclusivamente la mortalidad por cualquier causa, la asociación fue considerablemente mayor (HR: 4,81). Estos hallazgos fueron más pronunciados en los pacientes con obesidad y no parecieron explicarse completamente por las modificaciones de los factores de riesgo cardiometabólicos convencionales. Sin embargo, la magnitud de la asociación con mortalidad, la posible presencia de factores de confusión no registrados y la ausencia de información sobre las causas de suspensión impiden establecer una relación causal. Los resultados respaldan la importancia de evaluar cuidadosamente la continuidad terapéutica y justifican el desarrollo de estudios prospectivos que permitan determinar las consecuencias cardiovasculares de interrumpir estos medicamentos.

Fuente: SOCHOB

Referencia: Ceriello A, Prattichizzo F, Lucisano G, et al. GLP-1 receptor agonist discontinuation and cardiovascular events and all-cause mortality in people with type 2 diabetes: a retrospective cohort study. Lancet Reg Health Eur. 2026;101881.