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La apnea obstructiva del sueño (AOS) es una enfermedad respiratoria caracterizada por episodios repetidos de obstrucción parcial o completa de la vía aérea superior durante el sueño, que ocasionan hipoxemia intermitente, fragmentación del sueño y alteraciones neurocognitivas y cardiometabólicas. Se estima que afecta aproximadamente a 1.000 millones de personas en el mundo y mantiene una estrecha relación con la obesidad, uno de sus principales factores de riesgo. Aunque la presión positiva en la vía aérea (PAP) constituye el tratamiento de primera línea, las dificultades de tolerancia y adherencia han impulsado la búsqueda de alternativas farmacológicas dirigidas a los mecanismos subyacentes de la enfermedad.

En este contexto, un estudio publicado el 9 de noviembre de 2026 en JAMA evaluó la eficacia y seguridad de orforglipron, un agonista oral no peptídico del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (AR GLP-1), en adultos con sobrepeso u obesidad y AOS moderada a grave. A diferencia de los tratamientos incretínicos inyectables, orforglipron se administra una vez al día por vía oral, sin restricciones relacionadas con la ingesta de alimentos o agua. El programa ATTAIN-OSA comprendió dos ensayos clínicos fase 3, multicéntricos, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo, realizados en 66 centros de nueve países, incluidos Argentina, Brasil y México. Participaron 712 adultos, con un índice de masa corporal (IMC) ≥ 27 kg/m², un índice de apnea-hipopnea (IAH) ≥ 15 eventos por hora y antecedentes de al menos un intento infructuoso de pérdida de peso. Se excluyeron las personas con diabetes mellitus tipo 1 o tipo 2.

El primer ensayo incluyó 363 participantes que no utilizaban PAP, mientras que el segundo incorporó 349 pacientes que recibían este tratamiento. Las edades promedio fueron de 48,4 y 51,1 años, respectivamente, con IMC medios de 37,4 y 38,6 kg/m² e IAH basales de 50,7 y 57,6 eventos por hora, lo que refleja una población predominantemente afectada por AOS grave. Los participantes fueron asignados a orforglipron oral diario, con escalamiento progresivo hasta la dosis máxima tolerada equivalente a 9, 14,5 o 17,2 mg en comprimidos, o placebo, durante 52 semanas. Todos recibieron asesoramiento sobre alimentación saludable y actividad física. En el segundo ensayo, la PAP se suspendió durante siete días antes de las evaluaciones polisomnográficas para minimizar su influencia sobre los resultados. El objetivo primario fue determinar el cambio del IAH desde el inicio hasta la semana 52. En el ensayo sin PAP, orforglipron produjo una reducción promedio de 17,8 eventos por hora, frente a 4,5 eventos por hora con placebo, con una diferencia entre tratamientos de −13,2 eventos por hora (IC del 95%: −17,7 a −8,7; p < 0,001). En el ensayo con PAP, las reducciones fueron de 17,3 y 5,3 eventos por hora, respectivamente, con una diferencia de −12,0 eventos por hora (IC del 95%: −17,1 a −6,9; p < 0,001). Estos resultados corresponden al análisis principal, que consideró los efectos de la discontinuación terapéutica.

En términos relativos, el IAH disminuyó un 34,6% y un 26,4% con orforglipron en los ensayos 1 y 2, respectivamente, en comparación con reducciones de 5,3% y 2,9% en los grupos placebo. Asimismo, el 42,2% de los participantes tratados con orforglipron en el primer ensayo y el 30,8% en el segundo alcanzaron una reducción del IAH ≥ 50%, frente al 16,0% y 13,1% con placebo, respectivamente. Los beneficios respiratorios se acompañaron de mejorías en otros parámetros relevantes. Orforglipron redujo significativamente la carga hipóxica específica de la AOS, un indicador que cuantifica la exposición acumulada a las desaturaciones de oxígeno asociadas a los eventos respiratorios durante el sueño. Las diferencias absolutas respecto de placebo fueron de −45,9 y −43,1 %·min/h en los ensayos 1 y 2, respectivamente (p < 0,001 en ambos). Paralelamente, se observó una pérdida de peso promedio del 10,4% y 10,7% respecto del valor basal con orforglipron, frente al 2,2% y 1,1% con placebo. También se registraron reducciones significativas de la proteína C reactiva ultrasensible (PCR-us), un marcador de inflamación sistémica, con diferencias relativas frente a placebo de −39,9% y −23,9%, respectivamente.

Sin embargo, la mejoría de los parámetros respiratorios objetivos no se tradujo en una diferencia estadísticamente significativa en todos los desenlaces informados por los pacientes. En el análisis combinado de ambos ensayos, la puntuación PROMIS de deterioro funcional relacionado con el sueño mejoró con orforglipron, pero la diferencia respecto de placebo fue de −1,5 puntos (IC del 95%: −3,1 a 0,1; p = 0,07). Por lo tanto, no se demostró una mejoría estadísticamente significativa de este desenlace subjetivo en el análisis principal, a pesar de los beneficios observados en las mediciones polisomnográficas. En cuanto a seguridad, los efectos adversos gastrointestinales fueron los más frecuentes, en concordancia con el perfil farmacológico de los AR GLP-1. Se presentaron en el 68,0% y 70,6% de los pacientes tratados con orforglipron en los ensayos 1 y 2, respectivamente, frente al 37,4% y 36,6% con placebo. Predominaron las náuseas, diarrea, estreñimiento, dispepsia y vómitos. La suspensión del tratamiento por eventos adversos ocurrió en el 12,2% y 6,8% de los participantes tratados con orforglipron, frente al 3,8% y 0,6% con placebo. Los eventos adversos graves se registraron en el 8,8% y 6,2% de los pacientes que recibieron orforglipron, en comparación con el 4,9% y 5,2% de los asignados a placebo. No se notificaron casos de pancreatitis confirmada mediante adjudicación ni neoplasias tiroideas durante los ensayos, aunque el tamaño muestral y la duración del seguimiento no permiten descartar acontecimientos infrecuentes o riesgos a largo plazo.

Desde una perspectiva fisiopatológica, la pérdida ponderal probablemente desempeñó un papel importante en la mejoría de la AOS, al favorecer modificaciones anatómicas y funcionales que podrían disminuir la colapsabilidad de la vía aérea superior y mejorar la mecánica respiratoria. Asimismo, se han planteado posibles mecanismos adicionales relacionados con la reducción de la inflamación sistémica y la señalización del receptor GLP-1. Sin embargo, los ensayos no permitieron establecer qué proporción del beneficio respiratorio fue atribuible directamente a la pérdida de peso ni demostrar efectos independientes de esta, por lo que tales mecanismos continúan siendo hipótesis que requieren investigación. Entre las principales limitaciones destacan el seguimiento de 52 semanas, la predominancia de pacientes con AOS grave y la exclusión de personas con diabetes, IMC inferior a 27 kg/m² o AOS leve. Tampoco se evaluó si la mejoría respiratoria se traduce en una reducción de eventos cardiovasculares mayores o mortalidad, ni se estableció la persistencia del beneficio después de suspender el tratamiento. Por otra parte, los resultados no permiten concluir que orforglipron pueda sustituir a la PAP ni establecer su eficacia comparativa frente a otros tratamientos farmacológicos, como tirzepatida.

En conclusión, los ensayos ATTAIN-OSA demostraron que orforglipron oral administrado diariamente durante 52 semanas reduce significativamente la gravedad de la apnea obstructiva del sueño moderada a grave en adultos con sobrepeso u obesidad, tanto en pacientes que no utilizan PAP como en aquellos que la reciben. Estos beneficios se acompañan de una pérdida ponderal clínicamente relevante, menor carga hipóxica nocturna y reducción de marcadores inflamatorios. Sin embargo, la mejoría del deterioro funcional relacionado con el sueño informado por los pacientes no alcanzó significación estadística en el análisis principal, y los efectos adversos gastrointestinales fueron frecuentes. Los hallazgos respaldan el potencial de orforglipron como una alternativa farmacológica oral para el tratamiento de la AOS asociada al exceso de adiposidad, aunque se requieren estudios de mayor duración que determinen la persistencia de sus beneficios, su seguridad a largo plazo y su impacto sobre los desenlaces cardiovasculares y la mortalidad.

Fuente: SOCHOB

Referencia: Malhotra A, Gottlieb DJ, Woehrle H, et al. Orforglipron for obstructive sleep apnea: results from 2 randomized clinical trials (ATTAIN-OSA). JAMA. Publicado en línea el 9 de noviembre de 2026.