ESTÁN LLEGANDO NUEVOS MEDICAMENTOS CONTRA LA OBESIDAD. ASÍ ES COMO PODRÍAN CAMBIARLO TODO
Se está preparando un flujo constante de medicamentos para bajar de peso, que imitan las hormonas naturales. Esta competencia puede conducir finalmente a precios más bajos y mayores suministros de estos medicamentos altamente efectivos, y tal vez reemplazar algunos inyectables con píldoras. Ozempic no fue el primero de los medicamentos que imitan hormonas en llegar al mercado, pero fue el primero en convertirse en un nombre familiar cuando las celebridades compartieron su éxito en la pérdida de peso gracias a su uso no autorizado en las redes sociales.
La reciente aprobación de otro medicamento para la obesidad, Zepbound, amplía las opciones de medicamentos para controlar el peso, pero presenta los mismos costos y desafíos de acceso que afectan a otros medicamentos para bajar de peso de su clase. Los medicamentos de esta clase son agonistas o imitadores de las hormonas intestinales naturales que afectan el metabolismo del cuerpo y las señales de hambre en el cerebro. Pero los medicamentos actualmente aprobados, versiones sintéticas de estas hormonas, son moléculas grandes cuya fabricación es costosa y requiere mucho tiempo, lo que ha significado altos precios para los consumidores y una creciente escasez de medicamentos. Además, la mayoría de estos medicamentos son inyecciones, en lugar de pastillas orales, y normalmente requieren refrigeración para su almacenamiento. Con más de cuatro de cada 10 estadounidenses (y casi 2 mil millones de personas en todo el mundo) afectados por la obesidad, la promesa de estos nuevos medicamentos para tratar la enfermedad crónica de más rápido crecimiento en el mundo ha chocado con la realidad de sus costos y problemas de acceso.
Además de la compleja fabricación, la pequeña cantidad de medicamentos para la obesidad en el mercado ha significado menos competencia, lo que ha elevado los precios para los consumidores. Esto es un problema ya que muchos planes de seguro médico privados todavía no cubren los medicamentos para la obesidad. Aunque los investigadores están desarrollando versiones orales de estos medicamentos, incluidas versiones que son más baratas y más rápidas de fabricar y distribuir, aún no están listas para ser revisadas por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EEUU, y los medicamentos orales existentes no son tan efectivos como los inyecciones.
“El gran problema es el hecho de que en este momento no sólo los medicamentos son caros, sino que también es difícil llevar las inyecciones a lugares donde las personas pueden necesitarlas”, dijo Ali Zentner, médico especializado en control de peso y director médico de la Clínica Médica Revolution en Vancouver, Canadá, dice. “Y en Estados Unidos, por ejemplo, la equidad depende de sus ingresos y su seguro; en realidad no importa dónde se encuentre”. Sin embargo, alrededor de media docena de candidatos de esta misma clase de medicamentos han estado atravesando ensayos clínicos y, dado que varios de ellos están en camino de llegar a la FDA en los próximos años, los expertos esperan que finalmente comiencen a ampliar el acceso para que el mundo puede empezar a avanzar para abordar la epidemia de obesidad.
Un fármaco en desarrollo que ha llamado la atención es el orforglipron, un fármaco similar a los fármacos agonistas ya aprobados, pero que es una molécula más pequeña, lo que hace que su producción sea más fácil y económica. También es una pastilla oral, no una inyección, que no es tan sensible a la temperatura de almacenamiento como lo son los medicamentos inyectables. Aunque apenas ingresa a la fase 3 de los estudios, la efectividad observada del orforglipron en un ensayo de fase 2 sugiere que una opción más accesible no está fuera de su alcance. Los medicamentos existentes están “en una forma que podemos usar fácilmente, pero no podemos fabricar un inyectable tan fácilmente”, dice Sean Wharton, profesor adjunto de la Universidad McMaster y director médico de la Clínica Médica Wharton que dirige la investigación sobre orforglipron. “Para tener algo que tener que tomar cada semana para los miles de millones de personas en todo el planeta que viven con obesidad significa que se necesita un producto que pueda llegar allí, que pueda producirse en masa y luego distribuirse de manera adecuada.”
Una colección confusa de medicamentos para bajar de peso
El rápido ritmo de aprobaciones de esta nueva clase de fármacos ha dado lugar a una lista vertiginosa de nombres que puede resultar difícil de rastrear. Una de las principales razones de la confusión es que la FDA aprueba el mismo medicamento químico para diferentes afecciones y las empresas le dan diferentes nombres de marca al medicamento según la afección que trata. Mucha gente ha oído hablar de Ozempic, la marca de semaglutida, aprobada para la diabetes tipo 2. Ese mismo compuesto, semaglutida, también está aprobado para tratar la obesidad y lleva el nombre comercial de Wegovy.
Otro fármaco importante de esta clase es la tirzepatida, aprobada para la diabetes tipo 2 como Mounjaro y para la obesidad como Zepbound. La aprobación de Zepbound el mes pasado se produjo después de que los ensayos clínicos mostraran que las personas con obesidad perdieron hasta el 21% de su peso corporal con la dosis más alta. Dado que el ritmo de estas aprobaciones sólo es igualado por la demanda, lo que no ha seguido el ritmo es el acceso a estos medicamentos, principalmente debido a la escasez de medicamentos y su costo. Se espera que la escasez de Mounjaro, que cuesta 1.023 dólares al mes sin seguro, dure hasta agosto de 2024. Su competidor, Ozempic, cuesta 936 dólares y también es limitado. Se espera que esos problemas de suministro se trasladen a Zepbound (el mismo compuesto que Mounjaro) y Wegovy (el mismo compuesto que Ozempic), y son igualmente costosos. El precio de Zepbound es de 1.060 dólares; Wegovy es 1.349 dólares.
Una nueva clase de drogas
Ozempic no fue el primero de esta nueva clase de medicamentos en llegar al mercado, pero fue el primero en convertirse en un nombre familiar cuando las celebridades compartieron su éxito en la pérdida de peso gracias a su uso no autorizado en las redes sociales. También fue el fármaco más eficaz de su tipo cuando se aprobó como Wegovy para la obesidad en 2021. Pero todos estos medicamentos, llamados agonistas de GLP1, son medicamentos inyectables que imitan los efectos del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1), una hormona intestinal que estimula la liberación de insulina. Y durante casi una década desde que se aprobó el primer agonista de GLP-1 para la obesidad en 2014, los científicos han aprendido lo suficiente como para comenzar a ampliar su investigación para incluir otras hormonas intestinales.
“Esta es una ciencia nueva, y proviene de alguien que ha estado en este campo durante más de 40 años”, dice Robert Kushner, endocrinólogo de la Facultad de Medicina Feinberg de la Universidad Northwestern en Chicago, quien asesora a algunas de las compañías que desarrollan estos medicamentos. “A medida que comenzamos a aprovechar el poder de estas hormonas intestinales y pancreáticas individualmente y como combinaciones, realmente estamos aprendiendo en el camino”. Si bien estos nuevos medicamentos definitivamente tienen efectos secundarios, algunos de los cuales pueden ser graves, son biológicamente completamente distintos del legado menos que estelar de los medicamentos para perder peso del pasado.
“Ahora, por primera vez, entendemos que, en parte, la puerta de entrada para regular el apetito y tratar su desregulación es a través de estas hormonas intestinales”, añade Kushner. Zepbound es el primer fármaco contra la obesidad que aprovecha más de una hormona intestinal: imita tanto el GLP-1 como el polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP), otra hormona implicada en el metabolismo que desempeña un papel en la obesidad. Pero el GLP-1 y el GIP son sólo dos de las docenas de hormonas intestinales que afectan la digestión y otros procesos metabólicos. A medida que los científicos aprenden más sobre las funciones de otras hormonas intestinales, también prueban medicamentos que las imitan. Muchos de los medicamentos más nuevos que están en proceso imitan dos o tres hormonas intestinales, como GLP-1, GIP y glucagón. A menudo sucede en medicina que se desarrollan uno o dos agentes de una determinada clase de fármacos y luego la clase se abre más, dice Zentner. “Estamos al borde del precipicio”, ahora que los investigadores comprenden la biología de estas diversas hormonas, afirma. “Hemos descifrado el código de GLP, GIP, glucagón” y otras hormonas intestinales, por lo que ahora los científicos están probando qué sucede cuando combinan múltiples versiones sintéticas en un solo medicamento.
Cómo funcionan los nuevos medicamentos
Estos medicamentos funcionan de múltiples maneras que afectan el metabolismo y el consumo y gasto de energía. Al estimular la liberación de insulina después de comer, ayudan a reducir la glucosa que circula en la sangre y reducen la resistencia a la insulina. También ralentizan la digestión y el vaciado del estómago para que la gente se sienta llena por más tiempo. Estimulan la quema de células grasas y reducen la grasa en el hígado. Por último, y lo que es más importante, también envían señales de saciedad al cerebro, diciéndole no sólo que no necesita calorías adicionales sino también que no quiere calorías adicionales. “Pienso en la obesidad como un trastorno multifactorial en el que la genética, el medio ambiente, el desarrollo y el comportamiento desempeñan un papel en la probabilidad de que una persona padezca la enfermedad, pero el órgano más importante que regula el peso es el cerebro”, dice Fatima Cody Stanford, profesora asociada de medicina y especialista en medicina de la obesidad para adultos y niños en la Facultad de Medicina de Harvard.
Esto se debe a que el cerebro es muy eficiente a la hora de buscar y almacenar alimentos, funciones esenciales en tiempos de escasez. “Cuando hablamos de regulación del apetito o regulación de la energía, evolucionamos para soportar la hambruna”, dice Zentner. Pero hoy en día muchas personas viven en abundancia de alimentos y la evolución del cerebro no ha seguido el ritmo. La belleza de estos nuevos medicamentos es que bloquean la respuesta inapropiada al hambre que causa la obesidad, dice Zentner. En el caso de los pacientes con obesidad, incluso cuando comen, su cerebro sigue pensando que se están muriendo de hambre. Sin embargo, con estos nuevos medicamentos, “las personas no sólo no sienten hambre, sino que tampoco tienen el antojo o los pensamientos sobre la comida que solían tener porque sus cerebros no pasan hambre”.
El problema es que no son fáciles ni baratos de fabricar. Pero los resultados de los ensayos clínicos del fármaco de Wharton, orforglipron, y otros resultados de investigaciones, revelados en las reuniones anuales de la Asociación Americana de Diabetes (ADA) el verano pasado y en la reunión de la Sociedad de Obesidad el otoño pasado, sugieren que los investigadores están encontrando formas de superar esos obstáculos. “Lo que vimos en ADA fue una mayor introducción de las moléculas inyectables donde se logra una pérdida de peso de más del 25%. Eso es enorme”, afirma Wharton. Pero estos medicamentos inyectables corren el riesgo de seguir teniendo problemas de suministro. “Si desarrollamos una pastilla que se almacene fácilmente y que se pueda tomar todos los días, ese puede ser el medicamento más barato y disponible”.
Medicamentos mejores y más baratos en proceso
La próxima cosecha de medicamentos en tramitación intenta mejorar los existentes de tres maneras; muchos actúan sobre múltiples hormonas intestinales para lograr un efecto terapéutico sinérgico; Un par son las pastillas, que tienen rangos de temperatura más amplios para su almacenamiento, lo que las hace accesibles en lugares con refrigeración menos confiable. Finalmente, algunos de los medicamentos orales en desarrollo, como el de Wharton, están hechos de moléculas más pequeñas que son más fáciles y rápidas de fabricar, lo que los hace más baratos y menos propensos a ser víctimas de la escasez que ocurre con la semaglutida y la tirzepatida. Las principales hormonas intestinales que se imitan y combinan en diferentes medicamentos son el GLP-1, el GIP, el glucagón y la amilina, otra hormona liberada por el páncreas que regula los niveles de glucosa en sangre, ralentiza la digestión y reduce el consumo de alimentos.
Novo Nordisk, la empresa que fabrica Ozempic/Wegovy, está trabajando en una combinación de fármacos de semaglutida y cagrilintida, que imita la amilina. En un ensayo de fase 2 del fármaco, denominado CagriSema, los participantes con diabetes tipo 2 experimentaron una reducción del azúcar en sangre y una pérdida de peso corporal del 16%. Otros dos fármacos, de otras compañías farmacéuticas, imitan al GLP-1 y al glucagón, una hormona con receptores en el hígado. Uno de ellos es la survodutida, cuyo ensayo de fase 2 resultó en que los participantes perdieran entre el 15 y el 20% de su peso corporal, según la dosis. Ese ensayo está en curso, por lo que los participantes aún podrían perder más.
El otro fármaco combinado de GLP-1 y glucagón es la pemvidutida, que se está probando tanto para la obesidad como para la enfermedad del hígado graso. En los resultados más recientes de finales de noviembre, los participantes perdieron entre un 10 y un 20% de su peso corporal, y casi un tercio de los que tomaron la dosis más alta perdieron un 20%.
Efectos secundarios
Sin embargo, al igual que la semaglutida y la tirzepatida, todos estos medicamentos tienen efectos secundarios gastrointestinales: náuseas, vómitos y diarrea. Una de cada cuatro personas que tomaban pemvidutida, por ejemplo, lo abandonaron porque estos efectos secundarios eran demasiado intensos. El fármaco más avanzado de los que intentan imitar tres hormonas intestinales es la retatrutida de Eli Lilly, la misma empresa que fabrica Mounjaro/Zepbound. Retatrutida imita el glucagón, el GLP-1 y el GIP en combinación. Los participantes que tomaron la dosis más alta perdieron alrededor del 24% de su peso corporal, la mayor cantidad de cualquier medicamento para bajar de peso hasta ahora y rivalizando con los efectos de algunos tipos de cirugía bariátrica. Por ejemplo, después de un año, la pérdida de peso promedio es del 25% del peso corporal con gastrectomía en manga y un promedio del 14% del peso corporal con banda gástrica ajustable. La retatrutida también redujo la grasa del hígado, por lo que también puede ser un candidato para tratar la enfermedad del hígado graso. Una de las píldoras orales que muestra mayor efectividad para la obesidad es una versión oral de semaglutida de Novo Nordisk que es una dosis más alta que su Rybelsus actual. Mostró una pérdida de peso corporal del 15% en la reunión de la ADA en junio, pero la compañía aún no lo ha presentado a la FDA para su aprobación.
Centrarse en los medicamentos orales
Mientras tanto, los participantes que tomaron orforglipron, el fármaco que está desarrollando el equipo de Wharton, en un ensayo de fase 2 perdieron el 15% de su peso corporal, aproximadamente la mitad del peso en comparación con otros fármacos. Pero, repito, se trata de una molécula pequeña que puede fabricarse y transportarse de forma económica y sencilla. “Por eso esa presentación fue un momento tan asombroso”, dice Wharton. “Esta fue una pérdida de peso bastante buena, pero es mucho más que eso. Es una estructura química que se puede crear en un laboratorio como ese”, dice chasqueando los dedos. “Esta es una investigación innovadora, porque si es real, eclipsará a todos los inyectables solo por el precio”. En mayo de 2023 comenzó un ensayo de fase 3 para orforglipron.
Estos medicamentos son los que están más avanzados, pero hay más en camino. Algunos nunca llegarán a la FDA, a menudo debido a efectos secundarios, pero los expertos esperan que los que sí lo hagan reduzcan los precios y ofrezcan más opciones a quienes no pueden usar (o no pueden acceder) a los medicamentos existentes. “Para mí, se trata de encontrar la herramienta adecuada para la persona adecuada”, afirma Cody Stanford. “Nosotros, el mundo, queremos que la obesidad sea fácil, pero es compleja. Cuanto más aprendemos sobre la enfermedad, más nos damos cuenta de que no es un proceso de pensamiento único para todos. El asma no es igual en todas las personas. La diabetes no es igual en todas las personas. El cáncer no es igual en todas las personas. Pero estos medicamentos”, afirma, son las herramientas más nuevas que los médicos pueden emplear para abordar “la obesidad como enfermedad”.
Fuente https://www.nationalgeographic.com (22-12-23)