Sochob

Los fármacos basados en incretinas, particularmente los agonistas del receptor de GLP-1 y las terapias duales que combinan acción sobre GLP-1 y GIP, han modificado de manera profunda el tratamiento de la obesidad. En muchos pacientes permiten reducciones de peso de una magnitud que hasta hace pocos años solo se observaba con cirugía bariátrica. Sin embargo, la respuesta es muy heterogénea y aproximadamente un 10–15% de las personas presenta una pérdida de peso mínima o prácticamente nula, incluso con medicamentos altamente eficaces. Explicar esta variabilidad se ha convertido en uno de los principales desafíos de la investigación en obesidad.

La importancia de este problema va más allá de comprender por qué un determinado paciente no pierde peso. Identificar los factores responsables podría permitir seleccionar de manera anticipada el tratamiento con mayor probabilidad de éxito, evitar exposiciones prolongadas a fármacos poco eficaces y desarrollar nuevas terapias para aquellas personas que actualmente presentan una respuesta insuficiente. En este contexto, la Endocrine Society ha señalado la identificación de predictores de respuesta como una prioridad de investigación, aunque reconoce que la medicina de precisión en obesidad todavía se encuentra en una etapa temprana. Uno de los factores más consistentemente asociados con diferencias en la respuesta es el sexo biológico. Tanto en ensayos clínicos como en estudios de práctica real, las mujeres tienden, en promedio, a alcanzar una mayor pérdida de peso que los hombres durante el tratamiento con estos medicamentos. Una de las hipótesis más interesantes apunta al papel de los estrógenos. Estudios realizados en mujeres posmenopáusicas tratadas con semaglutida han observado una mayor reducción de peso entre aquellas que recibían simultáneamente terapia hormonal sustitutiva. Resultados similares se han descrito con tirzepatida.

Estas observaciones sugieren que los estrógenos podrían potenciar la acción anorexígena de las terapias incretínicas. Experimentalmente, los estrógenos disminuyen la ingesta alimentaria y actúan sobre regiones cerebrales involucradas en el control del apetito y la saciedad, algunas de las cuales también participan en la acción central del GLP-1. Estudios preclínicos han mostrado incluso efectos sinérgicos al combinar ambas señales. Sin embargo, todavía no se conoce con precisión el mecanismo molecular responsable ni se dispone de evidencia suficiente para modificar las decisiones terapéuticas en función del estado hormonal.

La genética constituye otra línea de investigación relevante. Aunque se conoce bastante sobre la predisposición genética a la obesidad, existe mucha menos información sobre cómo las variantes genéticas modifican la respuesta a los tratamientos antiobesidad. Un estudio publicado en Nature, basado en cerca de 28.000 personas tratadas con fármacos GLP-1, identificó una variante del gen GLP1R, que codifica el receptor del GLP-1, asociada con una mayor reducción ponderal. Los portadores de una copia de la variante perdieron aproximadamente 0,76 kg adicionales, mientras que quienes presentaban dos copias alcanzaron cerca de 1,5 kg adicionales respecto de los no portadores. Aunque este hallazgo demuestra que existe un componente farmacogenético, la magnitud del efecto es todavía demasiado pequeña para justificar el uso rutinario de pruebas genéticas antes de iniciar el tratamiento. Es probable que la respuesta clínica dependa de múltiples variantes genéticas, cada una con un efecto individual modesto, además de su interacción con factores metabólicos, ambientales y conductuales.

Los investigadores también están estudiando el papel del comportamiento alimentario y de ciertas características psicológicas. Rasgos como la impulsividad se han relacionado con una mayor ingesta energética y con un mayor consumo de alimentos poco saludables. Aunque la evidencia disponible proviene principalmente de estudios sobre pérdida y recuperación de peso mediante intervenciones de estilo de vida, estos factores podrían contribuir también a explicar por qué determinados pacientes responden menos a los fármacos antiobesidad o recuperan peso posteriormente. Este aspecto resulta especialmente relevante porque los agonistas de GLP-1 no actúan únicamente sobre señales metabólicas periféricas. Una parte importante de su efecto se produce en el sistema nervioso central, modificando la saciedad, la motivación por comer, el tamaño de las porciones y potencialmente la recompensa asociada a los alimentos. Por ello, las diferencias individuales en circuitos cerebrales vinculados al control de la conducta alimentaria podrían influir considerablemente en la magnitud de la respuesta.

Otra hipótesis se relaciona precisamente con la densidad y distribución de receptores GLP-1 en el cerebro. Es posible que algunos individuos tengan una mayor abundancia o actividad funcional de estos receptores en regiones que regulan el apetito, mientras que otros presenten una respuesta neuronal menos intensa. También se ha planteado que podrían existir diferencias en la capacidad de los fármacos para alcanzar determinados circuitos cerebrales o en las señales intracelulares generadas después de la activación del receptor. Estas hipótesis siguen siendo difíciles de demostrar en seres humanos. Actualmente se pueden medir concentraciones farmacológicas, variantes genéticas, metabolómica, proteómica y numerosos parámetros clínicos, pero ninguno de ellos ha logrado explicar de forma convincente la gran variabilidad observada entre pacientes. Como señala Daniel Drucker, uno de los pioneros en la investigación de GLP-1, todavía no se ha encontrado la “clave” que permita comprender completamente por qué algunas personas responden de forma extraordinaria mientras otras obtienen un beneficio limitado.

Es probable, además, que hablar simplemente de “respondedores” y “no respondedores” sea una simplificación. La pérdida de peso ocurre a lo largo de un continuo y está influida por múltiples variables, entre ellas la dosis alcanzada, tolerabilidad gastrointestinal, adherencia, persistencia del tratamiento, duración de la exposición, características metabólicas basales y posiblemente diferencias en la propia biología de la obesidad. Por ello, una respuesta insuficiente no necesariamente implica resistencia absoluta al mecanismo incretínico. En conjunto, la evidencia actual apunta a que la heterogeneidad en la respuesta a los tratamientos basados en GLP-1 surge de una interacción compleja entre sexo, hormonas sexuales, genética, conducta alimentaria, circuitos de recompensa, regulación central del apetito y otros factores metabólicos aún no identificados. Probablemente no existirá un único biomarcador capaz de anticipar la respuesta, sino combinaciones de características clínicas y biológicas que permitan estimar qué tratamiento será más eficaz para cada individuo. El objetivo final es avanzar hacia una verdadera medicina personalizada de la obesidad, en la que la elección del tratamiento no dependa únicamente del IMC o de la presencia de comorbilidades, sino también de la biología específica que impulsa la enfermedad en cada paciente. Sin embargo, por ahora esta estrategia continúa siendo principalmente aspiracional.

Implicancia clínica

 Actualmente no existe una prueba genética, hormonal, metabólica o neurobiológica validada que permita predecir de manera fiable qué paciente responderá bien o mal a un agonista de GLP-1. La falta de respuesta debe interpretarse como un fenómeno multifactorial y no como evidencia de una única alteración biológica. Comprender estos mecanismos podría ser una de las claves para la próxima generación de tratamientos antiobesidad y para el desarrollo de estrategias terapéuticas verdaderamente individualizadas.

Fuente: SOCHOB

Referencia: Lenharo M. GLP-1 drugs fail to help some people lose weight – scientists are on a quest for answers. Nature. 2026 Sep 24.