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Un fármaco desarrollado originalmente para tratar infecciones bacterianas ha demostrado ser capaz de estimular el metabolismo y atenuar el aumento de peso inducido por una dieta rica en grasas en pruebas con ratones. El estudio se realizó en la Universidad de Campinas (UNICAMP) con el apoyo de la FAPESP, y los hallazgos se acaban de publicar en la revista Science Advances.

Según Marcelo Mori, profesor del Instituto de Biología de la universidad (IB-UNICAMP) e investigador principal del proyecto, el tratamiento hizo que el tejido adiposo blanco de los animales, que normalmente almacena el excedente de energía en forma de grasa, se comporte como tejido adiposopardo quemando calorías para generar calor (termogénesis). Este efecto, a menudo llamado pardeamiento, se observó solo cuando los animales estuvieron expuestos al frío.

“El propósito del estudio fue probar un principio, mostrar que es posible aumentar el gasto energético y reducir las consecuencias dañinas de la obesidad actuando farmacológicamente sobre una vía metabólica de interés”, dijo Mori a Agência FAPESP. “No estamos proponiendo el uso de este medicamento específico para combatir el aumento de peso. Nuestros resultados apuntan a formas de encontrar compuestos que actúen en la misma vía de manera más efectiva y segura”.

La sustancia utilizada en los experimentos fue la enoxacina, un antibiótico de amplio espectro que no se ha utilizado en la práctica clínica desde la aparición de fármacos más eficaces de la misma clase (fluoroquinolonas) hace algunos años. Según Mori, se eligió sobre la base de estudios que muestran que puede modular la producción de microARN en el tejido adiposo. Los microARN (o miARN) son ARN cortos no codificantes que regulan la expresión génica.

“Estudios previos en modelos animales y humanos indicaron que las intervenciones capaces de extender la longevidad y mejorar la salud metabólica, como el ejercicio físico y la restricción calórica, promueven este beneficio al incrementar la capacidad del tejido adiposo para procesar mirRNAs. Es decir, estas prácticas modulan la vía responsable para la biogénesis de miARN”, dijo Mori. “Demostramos que es posible lograr una mejora metabólica en el organismo estimulando esta misma vía con un fármaco. Por otro lado, demostramos que inhibir la biogénesis de miARN desencadena procesos que aceleran el envejecimiento”.

Experimentos de laboratorio

Algunos de los experimentos reportados en el artículo involucraron cultivos de preadipocitos humanos y de ratón, células que almacenan grasa cuando maduran y se vuelven parte del tejido adiposo blanco. En el laboratorio, la diferenciación celular tarda unos ocho días y puede ser inducida por un cóctel de sustancias químicas y hormonas.

En uno de los protocolos, los investigadores agregaron enoxacina al cóctel de diferenciación, y al final del proceso compararon los adipocitos maduros con un cultivo de control no expuesto a enoxacina. El análisis mostró que en los adipocitos blancos el fármaco desencadenaba la expresión de PPARgC1a  y UCP1, genes que son significativamente activos en las células del tejido adiposo pardo en circunstancias normales. Las proteínas codificadas por estos dos genes se consideran marcadores moleculares de termogénesis. La conclusión fue que la enoxacina indujo el pardeamiento reprogramando las células adiposas blancas para disipar energía en forma de calor en lugar de almacenarla como grasa.

“La proteína UCP1 actúa sobre las mitocondrias [orgánulos productores de energía ] desacoplando la cadena de transporte de electrones utilizada en la síntesis de ATP [trifosfato de adenosina, una molécula que sirve como combustible para las células]. Esto hace que las células disipen energía en forma de calor”. Dijo Mori. “Para entender mejor el proceso, podemos compararlo con la represa de un río para producir electricidad. Si se hacen agujeros en la represa, la diferencia de elevación que debería usarse para impulsar la turbina se disipa sin generar la energía deseada”.

En el segundo protocolo probado in vitro, los adipocitos diferenciados se expusieron a enoxacina durante 24 horas y luego se analizaron. Los investigadores encontraron que las células expresaban los mismos marcadores de termogénesis, lo que demuestra que los adipocitos blancos ahora formados también se habían oscurecido. Las pruebas funcionales mostraron que ambos protocolos de tratamiento con antibióticos llevaron a los adipocitos blancos a “respirar” más profundamente, es decir, consumir más oxígeno que las células no tratadas incluso en las mismas condiciones.

Activado por el frío

Según Mori, los experimentos con ratones replicaron el efecto termogénico observado in vitro. En este caso, la enoxacina se administró mediante inyección intraperitoneal. La administración oral de un antibiótico podría ser perjudicial para la microbiota intestinal e interferir con los resultados. Se probaron varios protocolos diferentes. En un protocolo, los investigadores alimentaron a un grupo de roedores con una dieta alta en grasas durante un mes antes de comenzar el tratamiento con enoxacina. A los ratones se les administró el fármaco una vez al día de lunes a viernes durante diez semanas y la dieta grasa se mantuvo durante todo el período. Al final, los animales de control (que recibieron placebo) mostraron un aumento de peso de 13 gramos (g) en promedio, mientras que los tratados con el antibiótico habían puesto 8 g.

“La curva de aumento de peso comenzó a divergir entre los dos grupos tan pronto como comenzó la administración del medicamento”, dijo Mori. “El aumento de peso del grupo de control continuó aumentando fuertemente, mientras que la curva del grupo tratado se volvió menos pronunciada. Al final, encontramos que el tratamiento también condujo a una mayor sensibilidad a la insulina y tolerancia a la glucosa”. El análisis del tejido adiposo evidenció un aumento de la expresión de los genes marcadores de termogénesis PPARgC1a y UCP1 tanto en las células adiposas blancas como en las pardas.

Sin embargo, el efecto beneficioso sobre el metabolismo se observó solo cuando los ratones fueron expuestos a un estrés por frío leve (alrededor de 24 ºC) o estrés por frío severo (en el rango de 6 ºC). Cuando se mantuvo la termoneutralidad (alrededor de 30 ºC, la temperatura ideal para estos ratones), no se encontró que la enoxacina fuera capaz de activar la termogénesis, lo que indica que el fármaco intensificaba la acción del frío.

Para averiguar si el efecto observado en los ratones expuestos a un estrés leve por frío dependía de la acción del fármaco sobre las bacterias intestinales, que se sabe que influyen en el aumento de peso, los investigadores repitieron el experimento utilizando ratones libres de gérmenes criados en condiciones controladas de laboratorio para ser totalmente libre de microbiota. La enoxacina también promovió la termogénesis en este experimento.

“El hecho de que el fármaco no funcione en termoneutralidad reduce su potencial de uso como único tratamiento para la obesidad, pero puede ayudarnos a comprender los mecanismos implicados en el proceso o utilizarse como adyuvante”, dijo Mori. “En cualquier caso, esperamos encontrar una molécula con una acción termogénica aún más poderosa y sin los efectos secundarios de un antibiótico”.

Ya existen sustancias comercializadas para este fin, pero según Mori algunas estimulan en exceso el sistema adrenérgico, que regula la respuesta de lucha o huida a las amenazas, y puede provocar arritmias cardíacas e incluso un infarto. Otros son aún más peligrosos, desacoplan químicamente la membrana mitocondrial interna y aumentan el gasto de energía celular. “El problema con las intervenciones actuales es que tienen efectos sistémicos, actuando sobre varios tipos de células, incluso neuronas y cardiomiocitos [células del músculo cardíaco]”, dijo Mori. “Pueden causar la muerte celular y afectar procesos importantes en el organismo”.

Mecanismo de acción

En la última etapa de la investigación, los investigadores secuenciaron todos los mirRNA expresados ​​en el tejido adiposo de los ratones tratados, así como en los ratones de control. El análisis inicial mostró que el tratamiento alteró la expresión de algunas docenas de mirRNA. “Hicimos una tabulación cruzada de nuestros resultados con datos de repositorios públicos en busca de miARN regulados tanto por enoxacina como por otras intervenciones que inducen el pardeamiento. Finalmente llegamos al miR-34a-5p, que es modulado constantemente tanto por el fármaco como por la restricción calórica y estrés por frío “, dijo Mori.

La enoxacina puede interferir en el procesamiento y la estabilidad de miR-34a-5p, agregó. Debido a que suprime la señalización de las hormonas, incluido el FGF21, que promueve el gasto energético, una reducción de miR-34a-5p intensifica el estímulo termogénico. Los investigadores de AstraZeneca colaboraron con el grupo de Mori en esta investigación. Sobre la base de los hallazgos, UNICAMP y la compañía farmacéutica están probando moléculas con estructuras similares a la enoxacina pero sin efectos antibacterianos. Los experimentos in vitro han tenido resultados prometedores, apuntando a compuestos con una acción termogénica aún más fuerte que la molécula original y sin efectos microbicidas.

Fuente: https://medicalxpress.com

Referencia: Rocha AL, de Lima TI, de Souza JP. Enoxacin induces oxidative metabolism and mitigates obesity by regulating adipose tissue miRNA expression. Science Advances  02 Dec 2020: Vol. 6, no. 49, eabc6250.