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Un equipo liderado por el profesor Timo D. Müller, investigador del metabolismo en el Centro Helmholtz de Múnich, ha desarrollado un nuevo enfoque para el tratamiento de la obesidad y la diabetes tipo 2: una molécula híbrida que utiliza la conocida vía de señalización GLP-1/GIP como «puerta de entrada» y administra un modulador metabólico adicional específicamente en las células diana. En experimentos de laboratorio, los ratones posteriormente comieron menos, perdieron más peso y mostraron mejores niveles de glucosa en sangre en comparación con los tratamientos de referencia. Los investigadores publicaron sus resultados preclínicos en la revista Nature.

Las terapias modernas con incretinas —fármacos que imitan las señales de saciedad y glucosa en sangre del propio organismo (GLP-1/GIP)— han mejorado notablemente el tratamiento de la obesidad y la diabetes tipo 2. Sin embargo, persiste un reto fundamental: los médicos desean utilizar otras herramientas metabólicas, como fármacos que aumenten la sensibilidad de las células a la insulina, de modo que la glucosa se transfiera más fácilmente de la sangre a los tejidos. No obstante, estos fármacos adicionales suelen actuar de forma sistémica en lugar de selectiva, lo que incrementa el riesgo de efectos secundarios. «Nuestra pregunta clave era: ¿cómo podemos mejorar la actividad de las incretinas sin crear una segunda fuente de efectos secundarios que sea sistémicamente activa?», afirma el director del estudio, Timo D. Müller, director del Instituto de Diabetes y Obesidad (IDO) de Helmholtz Munich, profesor de la Universidad Ludwig Maximilian de Múnich (LMU) e investigador del Centro Alemán de Investigación de la Diabetes (DZD).

Por lo tanto, el equipo de Müller exploró la idea de una «etiqueta de dirección con carga». Los investigadores unieron químicamente un componente activo de incretina bien conocido a un segundo componente farmacológico: el fármaco lanifibranor, un agonista pan-PPAR. La parte de incretina se une a los receptores GLP-1 o GIP en la superficie celular y asegura que la molécula híbrida sea absorbida por la célula. Dentro de la célula, el segundo componente se une a los PPAR, «interruptores» en el núcleo celular que regulan los genes implicados en el metabolismo de las grasas y los azúcares. El objetivo es que este efecto metabólico adicional se produzca específicamente en las células que expresan GLP-1R/GIPR, en lugar de en todo el organismo.

 Dosis baja mediante un ‘caballo de Troya’

Funcionalmente, la molécula híbrida combina cinco dianas farmacológicas en una: activa dos receptores en la superficie celular (GLP-1R y GIPR) y, además, activa tres interruptores PPAR en el interior de la célula. Müller describe este principio como un «caballo de Troya»: la parte incretina abre la puerta; la «carga» actúa solo una vez dentro de la célula diana. «Una gran ventaja es la cantidad», afirma Müller. «Dado que el segundo componente no se administra por separado ni de forma sistémica, sino que viaja junto con la incretina, se puede utilizar en una dosis mucho menor». De esta forma, el fármaco gana eficacia sin amplificar los efectos secundarios gracias a su amplia distribución por todo el cuerpo.

En ratones de laboratorio con obesidad inducida por la dieta, el método mostró efectos claros: «Los animales comieron menos y perdieron más peso que con un coagonista de GLP-1/GIP sin carga», afirma la Dra. Daniela Liskiewicz, jefa de grupo en IDO y coautora principal junto con el Dr. Aaron Novikoff. «En las comparaciones directas mostradas, el efecto fue en algunos casos incluso más fuerte que con un fármaco que solo actuaba sobre el GLP-1». Por lo tanto, el estudio sugiere que el acoplamiento no es simplemente «más de lo mismo», sino que fortalece de forma medible la actividad de las incretinas, al menos en ratones.

Los parámetros metabólicos adicionales mejoran

No solo cambió el peso corporal: en los experimentos, los niveles de glucosa en sangre mejoraron y se observaron indicios de una mejor acción de la insulina en el organismo. En resumen, la insulina fue capaz de canalizar mejor la glucosa de la sangre a los tejidos, y el hígado liberó menos glucosa al torrente sanguíneo. Al mismo tiempo, los investigadores informan que los efectos secundarios gastrointestinales típicos fueron comparables, según su evaluación, a los de las terapias con incretinas existentes, y que, en los parámetros examinados, no encontraron indicios de dos problemas temidos asociados con el componente combinado, a saber, la retención de líquidos y la anemia.

Más allá del metabolismo de la glucosa , los datos obtenidos en ratones también sugirieron efectos adicionales potencialmente beneficiosos para el corazón y el hígado. Es importante destacar que se trata de un estudio preclínico: aún no se sabe si los resultados serán aplicables a humanos, en parte debido a que el receptor de GIP difiere entre ratones y humanos. «Observamos un principio con efectos notables en el modelo animal; ahora la tarea consiste en optimizar el enfoque para humanos y llevarlo a la clínica», afirma Müller. Para ello, se necesitarán socios industriales sólidos, añade.

Fuente: Helmholtz Association of German Research Centres

Referencia: Liskiewicz D, Novikoff A, Khalil A, et al. GLP-1R–GIPR–PPARα/γ/δ quintuple agonism corrects obesity and diabetes in mice. Nature, Published: 29 April 2026.