Sochob

La obesidad constituye uno de los principales factores modificables de enfermedad cardiovascular, al favorecer insulinorresistencia, hipertensión arterial, dislipidemia e inflamación vascular crónica. En este contexto, la presencia adicional de una lipoproteína(a) [Lp(a)] elevada puede aumentar aún más el riesgo aterosclerótico. Sin embargo, a diferencia de las alteraciones lipídicas habitualmente relacionadas con la obesidad, la concentración de Lp(a) está determinada principalmente por la genética y se modifica muy poco con la pérdida de peso, la alimentación o la actividad física. Por ello, una persona con obesidad puede mantener un riesgo cardiovascular residual importante debido a una Lp(a) elevada, incluso después de mejorar su peso y otros factores metabólicos.

La Lp(a) se ha consolidado como un factor de riesgo cardiovascular causal e independiente, asociado tanto con la enfermedad cardiovascular aterosclerótica como con la estenosis aórtica calcificada. Está constituida por una partícula similar a LDL que contiene apolipoproteína B-100 unida covalentemente a la apolipoproteína(a). Sus concentraciones plasmáticas son heredables en aproximadamente un 70–90%. El artículo considera valores inferiores a 75 nmol/L —aproximadamente 30 mg/dL— como de bajo riesgo; entre 75 y 125 nmol/L como riesgo intermedio, y ≥125 nmol/L —aproximadamente 50 mg/dL— como elevados. Se estima que alrededor del 20% de la población mundial presenta concentraciones aumentadas de Lp(a).

La importancia de la Lp(a) excede su contenido de colesterol. Su potencial patogénico se explica por la combinación de tres mecanismos interrelacionados: aterogénesis, efecto protrombótico/antifibrinolítico e inflamación mediada por fosfolípidos oxidados (OxPL). La partícula se deposita en la íntima arterial, favorece la formación de células espumosas, la proliferación del músculo liso y el crecimiento de la placa. Además, la semejanza estructural de la apo(a) con el plasminógeno interfiere con la fibrinólisis y favorece la persistencia del trombo. Los fosfolípidos oxidados transportados por la Lp(a) activan células endoteliales y monocitos, promoviendo inflamación vascular y, a nivel de la válvula aórtica, favorecen la transformación osteoblástica de las células intersticiales y la calcificación valvular. Esto ayuda a explicar por qué una Lp(a) elevada continúa representando riesgo cardiovascular incluso cuando el LDL está adecuadamente controlado con estatinas. Hasta ahora, las opciones convencionales han tenido una capacidad limitada para reducir específicamente la Lp(a). Las estatinas continúan siendo fundamentales para disminuir el riesgo cardiovascular mediante la reducción del LDL, pero no reducen de forma significativa la Lp(a) y algunos estudios incluso han descrito pequeños incrementos. Los inhibidores monoclonales de PCSK9, como evolocumab y alirocumab, producen reducciones moderadas; en FOURIER, evolocumab disminuyó la Lp(a) alrededor de un 27%. Inclisiran, dirigido contra PCSK9, ha mostrado descensos aproximados del 13–29%. La aféresis de lipoproteínas puede disminuirla entre un 60 y 75%, pero el efecto es transitorio, los niveles vuelven a aumentar en una o dos semanas y el procedimiento tiene importantes limitaciones prácticas.

El cambio más importante descrito en esta revisión es la aparición de tratamientos específicamente dirigidos contra la producción de apo(a). Entre ellos destaca pelacarsen, un oligonucleótido antisentido conjugado con GalNAc que se dirige selectivamente al hepatocito y provoca la degradación del ARN mensajero que codifica apo(a). En estudios de fase 2 produjo reducciones de Lp(a) dependientes de la dosis de aproximadamente 35–80%; con las dosis más altas, el 98% de los pacientes logró concentraciones ≤ 50 mg/dL y el 71% ≤ 30 mg/dL. El estudio fase 3 Lp(a) HORIZON, con más de 8.000 pacientes con enfermedad cardiovascular establecida, es clave porque busca determinar si esta potente reducción bioquímica se traduce finalmente en una disminución de eventos cardiovasculares mayores. Aún más profundas y prolongadas son las reducciones obtenidas mediante los ARN pequeños de interferencia (siRNA). Olpasiran, también dirigido al ARN de apo(a), produjo en OCEAN(a)-DOSE reducciones cercanas o superiores al 95% con las dosis mayores. Su efecto es particularmente duradero: incluso casi un año después de suspender el tratamiento, las concentraciones podían permanecer alrededor de un 40–50% por debajo del basal. Además, disminuyó aproximadamente un 52% los fosfolípidos oxidados unidos a apoB, lo que plantea la posibilidad de efectos antiaterogénicos adicionales. El estudio OCEAN(a)-Outcomes evaluará si estas reducciones disminuyen muerte coronaria, infarto de miocardio o revascularización coronaria urgente, mientras que OCEAN(a)-PreEvent estudiará por primera vez esta estrategia en prevención primaria. Otros dos siRNA presentan resultados igualmente llamativos. Zerlasiran ha conseguido disminuciones cercanas al 96–98%, con efectos que persisten durante meses después de una sola administración. Lepodisiran destaca especialmente por la duración de su acción: en fase 2, una dosis de 400 mg redujo la Lp(a) aproximadamente un 94% y el efecto se mantuvo durante más de un año, lo que abre la posibilidad de una administración incluso una vez al año. Su ensayo fase 3 ACCLAIM-Lp(a) incluirá alrededor de 17.300 participantes, tanto con enfermedad cardiovascular establecida como con alto riesgo en prevención primaria. En conjunto, las terapias basadas en siRNA combinan una reducción extraordinariamente potente con intervalos de administración cada varios meses o potencialmente anuales. Una estrategia completamente diferente es muvalaplin, la primera pequeña molécula oral específicamente desarrollada para reducir la Lp(a). En lugar de interferir con el ARN, evita el ensamblaje de la partícula al bloquear la unión entre apo(a) y ApoB-100. En el estudio KRAKEN produjo reducciones de hasta 85,8% de la Lp(a) intacta. Su importancia potencial radica en ofrecer una alternativa oral de administración diaria, actualmente evaluada en el ensayo cardiovascular fase 3 MOVE-Lp(a). La revisión también menciona obicetrapib, un inhibidor oral de CETP desarrollado fundamentalmente para reducir LDL, que ha mostrado reducciones adicionales de Lp(a), aunque este no constituye su objetivo terapéutico principal.

El enfoque más innovador es la edición genética permanente. CTX320, basado en CRISPR/Cas9 y administrado mediante nanopartículas lipídicas, está diseñado para modificar directamente el gen LPA en los hepatocitos. En teoría, una sola infusión intravenosa podría producir una reducción permanente de la síntesis de apo(a), transformando el tratamiento de una condición genética crónica en una intervención potencialmente única. Sin embargo, esta aproximación se encuentra todavía en fase clínica inicial y sus beneficios y seguridad a largo plazo permanecen por establecer. Hasta el momento, el perfil de seguridad de estas nuevas terapias ha sido generalmente favorable, especialmente considerando la magnitud de las reducciones obtenidas. Las terapias inyectables presentan principalmente reacciones locales leves, mientras que muvalaplin evita este problema por su administración oral. Sin embargo, la revisión enfatiza que las comparaciones entre medicamentos son indirectas, porque proceden de estudios diferentes y con poblaciones, dosis, métodos de medición y períodos de seguimiento distintos.

En paralelo con el desarrollo farmacológico, las recomendaciones clínicas han cambiado. Las guías recientes aconsejan medir la Lp(a) al menos una vez en todos los adultos, dado que sus concentraciones están determinadas fundamentalmente por la genética y permanecen relativamente estables a lo largo de la vida. En personas con Lp(a) ≥ 125 nmol/L o ≥ 50 mg/dL se recomienda intensificar precozmente el tratamiento de todos los factores de riesgo cardiovascular modificables. También se aconseja el estudio en cascada de familiares de primer grado cuando existen concentraciones muy elevadas, hipercolesterolemia familiar o enfermedad cardiovascular prematura. En pacientes con ASCVD y Lp(a) elevada que no alcanzan las metas de LDL o colesterol no-HDL con estatinas máximamente toleradas, el artículo destaca el papel de los anticuerpos anti-PCSK9 para reducir el riesgo cardiovascular global. El principal mensaje de cautela es que una gran reducción de Lp(a) todavía no equivale a demostrar una reducción de infartos, accidentes cerebrovasculares o mortalidad cardiovascular. Ninguna de estas terapias específicas había demostrado aún, al momento de esta revisión, una disminución definitiva de eventos cardiovasculares. Además, la mayoría de los estudios han seleccionado pacientes con Lp(a) muy elevada —habitualmente ≥ 150–175 nmol/L—, por lo que sus resultados pueden no extrapolarse directamente a personas con elevaciones más moderadas. Los datos de seguridad más allá de uno o dos años son todavía limitados, especialmente para la edición genética.

En síntesis, la revisión muestra que la Lp(a) está pasando rápidamente de ser un factor de riesgo cardiovascular prácticamente no tratable a convertirse en una diana terapéutica específica y potencialmente modificable. Pelacarsen, olpasiran, lepodisiran y zerlasiran pueden reducirla alrededor de un 80–97%; muvalaplin ofrece por primera vez una alternativa oral capaz de disminuirla cerca de un 86%, y la edición genética abre la posibilidad futura de un tratamiento único y permanente. El interrogante decisivo ya no es si es posible reducir la Lp(a), porque esto está claramente demostrado, sino si esa reducción se traducirá en menos eventos cardiovasculares clínicamente relevantes. Los grandes ensayos de resultados actualmente en curso serán los que determinen si reducir la Lp(a) llegará a ocupar en prevención cardiovascular un lugar comparable al que actualmente ocupa la reducción del LDL.

Fuente: SOCHOB

Referencia: Ebubechukwu U, Ugoala O, Shahid R, et al. Novel lipoprotein(a) therapies: a comprehensive review. Curr Atheroscler Rep. 2026;28:81.