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Durante décadas, los medicamentos contra la obesidad solo produjeron una pérdida de peso moderada. Sin embargo, en los últimos años, Ozempic y otras terapias relacionadas con el GLP-1 han revolucionado el campo, permitiendo una pérdida de peso sostenida del 10% al 15% o más. A pesar de su éxito, los científicos aún no comprenden del todo cómo actúan estos fármacos en el cerebro.

Ahora, en un nuevo estudio, investigadores de Yale han identificado un mecanismo de acción inesperado que desafía una creencia arraigada sobre los circuitos cerebrales del hambre: que las neuronas del péptido relacionado con la agouti (AgRP), conocidas como reguladoras del hambre, funcionaban únicamente para oponerse a la pérdida de peso. Sin embargo, el nuevo estudio demuestra que las terapias con GLP-1, como Ozempic, activan estas neuronas para favorecer la pérdida de grasa. «Esto cambia por completo nuestra forma de pensar sobre el mecanismo implicado en estos medicamentos y proporciona una nueva perspectiva sobre la biología subyacente a sus efectos a largo plazo, abriendo una vía para el desarrollo de fármacos más eficaces», dijo Mateus d’Ávila, candidato a doctorado en neurociencia que trabaja en el laboratorio de Tamas Horvath en el Departamento de Medicina Comparada de la Facultad de Medicina de Yale (YSM) y primer autor del estudio publicado en las Actas de la Academia Nacional de Ciencias .

Biología faltante

La semaglutida , el principio activo de fármacos GLP-1 como Ozempic, se ha convertido en uno de los medicamentos más eficaces jamás desarrollados para la obesidad. Sin embargo, aún no comprendemos del todo por qué funciona tan bien. Las generaciones anteriores de fármacos para adelgazar suprimen el apetito casi con la misma eficacia que la semaglutida, pero ninguno produce el mismo grado de pérdida de peso sostenida. Para los investigadores de Yale, esto sugería que la semaglutida tenía un efecto que iba más allá de la simple reducción del apetito. Antes de su estudio, la opinión generalizada era que los fármacos GLP-1 promueven la pérdida de peso al reducir la actividad de las neuronas que regulan el hambre. Si bien esta hipótesis se ha debatido ampliamente, el papel de las neuronas AgRP en la pérdida de peso durante el tratamiento crónico con GLP-1 no se había probado directamente in vivo.

En el nuevo estudio, los investigadores querían descubrir esa biología desconocida. Al comprender cómo se adapta el cerebro al tratamiento, esperaban revelar nuevas dianas terapéuticas que, con el tiempo, podrían conducir a medicamentos aún mejores contra la obesidad. Para el estudio, combinaron varios enfoques complementarios en un modelo de ratón y monitorizaron el peso corporal, la ingesta de alimentos, el metabolismo y el gasto energético durante el tratamiento con semaglutida. También utilizaron métodos genéticos que les permitieron eliminar o silenciar selectivamente las neuronas AgRP del hambre, lo que les permitió determinar si dichas neuronas eran necesarias para los efectos del fármaco. Al tratar ratones modificados genéticamente para carecer de neuronas AgRP, los investigadores observaron que los fármacos GLP-1 ya no podían mantener la pérdida de peso. Experimentos posteriores mediante microscopía electrónica, biología molecular y electrofisiología demostraron que estas neuronas AgRP se activaban, en lugar de inhibirse, por la semaglutida.

Capa de complejidad

Según los investigadores, estos hallazgos sugieren que el cerebro se adapta al déficit calórico provocado por el tratamiento con GLP-1 aumentando la actividad de las neuronas AgRP, responsables de la sensación de hambre, las cuales también coordinan la pérdida de grasa. Esto revela una complejidad hasta ahora desconocida en el funcionamiento de las terapias con GLP-1. Dado que el estudio se realizó en ratones, se necesita investigación adicional antes de que estos hallazgos puedan aplicarse a los seres humanos. Sin embargo, comprender con exactitud cómo actúan estos medicamentos en el cerebro es un paso importante para el desarrollo de futuros tratamientos contra la obesidad. «Al identificar un mecanismo neuronal previamente desconocido implicado en el mantenimiento de la pérdida de peso, nuestro trabajo proporciona nuevos conocimientos biológicos que podrían ayudar a los investigadores a diseñar terapias aún más eficaces o con menos efectos secundarios», dijo d’Ávila.

Fuente: Yale University

Referencia: d’Ávila M, Cavalcanti-de-Albuquerque J, Collado-Pérez R, et al. AgRP neurons are required for the weight-lowering effects of GLP-1 receptor agonists in female mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 2026;123(32):e2614476123.