EDICIÓN DE GENES Y DIABETES

Qué significa la tecnología de edición genética para el futuro de la diabetes. Piense en los genes como el modelo del cuerpo: en cada uno de sus miles de millones de células hay un plan de cómo deberían funcionar, codificado en cadenas largas y retorcidas de ADN. Los genes son secciones de ADN que contienen instrucciones para rasgos específicos y funciones celulares. Los humanos tienen alrededor de 20.000 genes conocidos, cada uno de los cuales controla algún aspecto de cómo funciona o se desarrolla el cuerpo.

Muchos son específicos: hay genes para los ojos azules, daltonismo, incluso cera seca. Las influencias genéticas en el desarrollo de la enfermedad son mucho más complejas. De una manera que los investigadores apenas han comenzado a comprender, cientos de genes que trabajan juntos pueden hacer que sea más o menos probable que una persona desarrolle diabetes, alterando la forma en que el cuerpo almacena grasa, transporta glucosa o responde a la insulina.

El tratamiento de genes indeseables como Legos, extraíbles y reemplazables, puede parecer un escenario fuera de la ciencia ficción. Pero las nuevas técnicas lo han acercado a la realidad en los laboratorios de todo el mundo. En los últimos años, una tecnología llamada edición de genes ha causado un gran impacto en el mundo de la investigación médica.

La herramienta de edición de genes más utilizada es una proteína llamada CRISPR-Cas9, que ha dado a los científicos una nueva forma de alterar los genes de las células vivas. Piense en ello como una tijera para el ADN. Se basa en un sofisticado mecanismo de autodefensa desarrollado por ciertas bacterias: enzimas que derrotan a los virus invasores cortando y destruyendo su ADN.

En el laboratorio, estas láminas bacterianas se reprograman para hacer cortes precisos en el ADN de las células vivas, eliminando manchas específicas en las cadenas largas y bien enrolladas de ADN que forman su código genético pero, con suerte, dejando el resto del genoma intacto. “La belleza de CRISPR-Cas9 es que puedes apuntar a cualquier pieza de ADN que quieras”, dice Senta Georgia, PhD, bióloga molecular e investigadora principal del Children’s Hospital Los Angeles y la Escuela de Medicina Keck de la Universidad del Sur de California.

Una vez que se corta el ADN, se puede introducir un nuevo fragmento de ADN, alterando o revirtiendo defectos genéticos o simplemente eliminando el gen. Es por eso que a veces se lo conoce como editor de genes. “Es una forma segura de diseñar el genoma”, dice Xiaoyang Wu, PhD, biólogo de la Universidad de Chicago. “Permite a los investigadores modificar la célula de una manera específica”.

Rara vez se ha adoptado tan rápidamente una nueva técnica en tantos campos. Relativamente simple de aprender, barato de usar e increíblemente efectivo, CRISPR se está utilizando para encontrar tratamientos para el cáncer y el VIH, combatir la malaria, matar las malas hierbas e ingeniar algas productoras de petróleo.

Sentando las bases

Desde que se describió por primera vez en 2012 en un par de artículos pioneros en la revista Nature, la tecnología CRISPR ha cambiado drásticamente la forma en que trabajan los biólogos. Las patentes sobre la tecnología valen miles de millones de dólares y han sido objeto de feroces batallas judiciales. Mientras tanto, los investigadores lo están utilizando para realizar experimentos que habrían sido imposibles hace una década, profundizando en las causas de enfermedades complejas.

Los científicos también están utilizando la técnica para aprender más sobre cómo los genes contribuyen a la diabetes. La investigación va desde encontrar formas de reparar o reemplazar genes que causan tipos específicos de diabetes hasta desenredar cómo cientos de genes pueden trabajar juntos para causar enfermedades complejas como el tipo 2, que puede tener muchas causas diferentes. Y en el horizonte distante, dicen los científicos, está la terapia génica: usar la edición génica para cambiar el ADN de un paciente, potencialmente ofreciendo una forma de evitar la reacción autoinmune que causa la diabetes tipo 1.

Pero en el futuro previsible, advierten los científicos, la edición de genes sigue siendo una herramienta, no una cura. “CRISPR-Cas9 ha cambiado el juego, dependiendo de su enfoque”, dice Georgia. “Es una herramienta que está cambiando lo que podemos hacer, pero no va a solucionar la diabetes por sí sola”. Lo que es más probable en la próxima década o dos, dicen los investigadores, es que la edición de genes ayudará a los científicos a comprender cómo funciona la diabetes y a abrirse nuevos objetivos para las terapias farmacológicas.

Mutaciones reparadoras

Algunas de las investigaciones de edición de genes que se mueven más rápido analizan genes individuales que causan enfermedades. Los cambios en los genes, llamados mutaciones, generalmente son inofensivos. Pero algunas mutaciones no lo son. La fibrosis quística, la hemofilia y la anemia falciforme, por ejemplo, son causadas por cambios en un solo gen. Y una forma rara de diabetes llamada MODY, o diabetes de inicio en la madurez de los jóvenes, es causada por mutaciones en genes individuales. Una mutación, por ejemplo, impide que el cuerpo produzca insulina.

Debido a que es tan específico, la edición de genes es una herramienta poderosa para observar esas enfermedades de un solo gen. Usando células de la piel donadas por un hombre nacido con un tipo de MODY, Georgia aisló el gen mutado responsable de desactivar la producción de insulina. Luego lo arregló, en el laboratorio. “Usamos CRISPR para cortar el ADN malo y pegarlo en el ADN bueno, corrigiendo la mutación genética”, explica Georgia.

Luego logró convertir las células de la piel alteradas en células productoras de insulina. “Teóricamente, si pudieras arreglar la mutación, las células deberían poder devolverse al paciente”, dice ella.

Pero Georgia y otros tienen cuidado de decir que CRISPR está muy lejos de curar cualquiera de los tipos de MODY. Le preocupa que los informes sin aliento sobre la edición de genes den a las personas con diabetes la impresión equivocada. Incluso con la nueva herramienta, alterar genéticamente el ADN de las personas con diabetes sigue siendo un escenario de ciencia ficción. “Podemos manipular el ADN para comprender cómo las diferencias en genética pueden manifestarse en la enfermedad”, dice Georgia. “Puede permitirnos corregir la enfermedad, pero eso es en el futuro”.

Considerando las consecuencias

Hay varios obstáculos importantes que los investigadores deben eliminar antes de que la edición de genes pueda usarse en personas con diabetes. Aunque la tecnología ha recorrido un largo camino, convertir la piel u otras células en células que pueden producir insulina sigue siendo laborioso y complicado, incluso con la ayuda de la edición de genes. Georgia dice que en el laboratorio el proceso complejo lleva casi un mes. “Una vez que hemos corregido un gen, todavía tenemos que demostrar que podemos producir suficientes células que producen suficiente insulina para ayudar a un paciente”, dice ella.

También hay preocupaciones de seguridad. A algunos les preocupa que las “tijeras” CRISPR puedan cortar accidentalmente algo incorrecto, dañando el ADN y causando mutaciones involuntarias, y posiblemente peligrosas. Llamados “efectos fuera del objetivo”, los investigadores apenas comienzan a descubrir cómo identificar este posible daño colateral, un paso clave para demostrar que CRISPR es seguro y está listo para usar en pacientes humanos. (Los investigadores ya lo han probado en animales).

Las posibilidades son tremendas y difíciles. En 2018, un científico chino utilizó CRISPR para editar los genes de gemelos humanos en el útero, en un intento de protegerlos del VIH. El anuncio provocó un alboroto entre los especialistas en ética y los investigadores preocupados de que sin pautas éticas claras, CRISPR podría usarse para hacer “bebés de diseño”, yendo más allá de curar enfermedades para diseñar bebés con rasgos específicos. A otros les preocupa que la edición de genes sin restricciones pueda tener consecuencias impredecibles, y posiblemente peligrosas, porque muchos genes tienen más de una función.

Mapeo de diabetes

Si bien una pequeña fracción de los casos de diabetes es causada por mutaciones únicas, la mayoría de los casos de tipo 1 y tipo 2 involucran más de un gen. En lo que respecta a la diabetes tipo 2 en particular, el papel de la genética aún se conoce poco. Aunque los científicos alguna vez hablaron con esperanza de un “gen de la diabetes” o “gen de la obesidad”, los investigadores se han dado cuenta de que el tipo 2 generalmente involucra muchos genes diferentes. “La diabetes tipo 2 es el resultado de cientos de interacciones sutiles que hacen que el cuerpo sea más propenso a desarrollar diabetes”, dice Mete Civelek, PhD, un bioingeniero de la Universidad de Virginia que está utilizando una subvención de la Asociación Americana de Diabetes (ADA) para desentrañar el genética del almacenamiento de grasa. “Una enfermedad como el tipo 2 no es el resultado de un gen activado o desactivado”.

CRISPR, dice Civelek, aún puede ayudar a identificar qué genes son clave y cuáles son jugadores de bits. Las pruebas genéticas de cientos o miles de personas con diabetes muestran que algunos genes son más influyentes que otros. Compara tales genes con personas con muchos amigos de Facebook: una publicación de alguien con 5.000 amigos de Facebook tendrá un mayor impacto en la red que algo compartido con solo 100 conexiones.

Si Civelek pudiera usar CRISPR para identificar los genes más influyentes involucrados en el almacenamiento de grasa, un contribuyente a la diabetes tipo 2, sería un primer paso hacia el desarrollo de medicamentos dirigidos a esos genes. Lo mismo ocurre con otros procesos complejos, como el transporte de glucosa a las células.

Cuando Jingshi Shen, PhD, comenzó su laboratorio en la Universidad de Colorado Boulder hace una década, por ejemplo, quería entender cómo la glucosa ingresa a las células y por qué el proceso no funciona tan bien en personas con diabetes. Sabía que tendría que jugar un juego de eliminación: primero, eliminaría o alteraría cada uno de los 20.000 genes que los humanos tienen, uno a la vez. Luego, después de cada ajuste, tendría que cultivar las células alteradas en el laboratorio y luego ver si había algún cambio en la forma en que transportaban la glucosa.

Eventualmente, esperaba, sería posible reducir una lista de genes que jugaron un papel. Solo entonces podría comenzar a buscar las razones por las que algunas células tenían más problemas que otras. Antes de CRISPR, la idea misma era desalentadora. Los métodos comúnmente disponibles incluso hace cinco años eran ineficientes y en su mayoría inexactos. Por cada 10 intentos de eliminar o alterar un gen, dice Shen, uno tuvo éxito.

La nueva técnica CRISPR aceleró dramáticamente la investigación de Shen. “Ahora podemos hacer proyectos que no podríamos haber soñado hace cinco años”, dice. “En realidad solo estamos limitados por la imaginación”.

Recientemente recibió una subvención de la ADA para mapear la genética del transporte de glucosa, una tarea que espera concluir en los próximos tres años. Ayudar a identificar los genes que hacen que algunas personas sean mejores para mover la glucosa que otras es un punto de partida para desarrollar terapias para mejorar el transporte de glucosa en personas con diabetes. “Es una investigación básica impulsada por la curiosidad, pero abrirá muchas posibilidades”, dice Shen. “La edición genómica CRISPR cambió todo”.

Complicado tipo 1

La diabetes tipo 1 es el resultado del sistema inmunitario del cuerpo que ataca y destruye por error las células beta productoras de insulina. Introducir células beta nuevamente en el cuerpo solo provocaría otro ataque.

Una empresa, ViaCyte, ha desarrollado una forma de cultivar células productoras de insulina en un laboratorio, en cantidades lo suficientemente grandes como para satisfacer las necesidades de insulina del paciente. Ya han experimentado formas de colocarlos en los cuerpos de personas con tipo 1, ya sea utilizando dispositivos de encapsulación especiales para mantener seguras las células beta o administrando medicamentos a las personas para suprimir sus sistemas inmunes.

En una asociación anunciada el año pasado, ViaCyte se asoció con CRISPR Therapeutics, una gran compañía especializada en el uso de CRISPR para aplicaciones médicas. Las dos compañías anunciaron recientemente que habían usado CRISPR para desarrollar células productoras de insulina “sigilosas”, diseñadas para verse lo suficientemente diferentes como para evadir la respuesta inmune del cuerpo y evitar la necesidad de medicamentos inmunosupresores. “Hay muchos genes que desea manipular, y antes de la aparición de CRISPR, la tecnología disponible no era lo suficientemente eficiente”, dice Kevin D’Amour, PhD, investigador de ViaCyte. Esperan comenzar a probar las células en humanos pronto.

Fuente: http://www.diabetesforecast.org (Enero 2020)