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La enfermedad de Alzheimer continúa siendo una de las principales causas de discapacidad y dependencia en adultos mayores, con opciones terapéuticas limitadas para modificar su progresión. Debido a evidencias preclínicas y estudios observacionales que sugerían efectos neuroprotectores de los agonistas del receptor GLP-1, la semaglutida surgió como una candidata prometedora para el tratamiento de esta enfermedad. Los ensayos EVOKE y EVOKE+ fueron diseñados para evaluar si la semaglutida oral podría retrasar el deterioro cognitivo y funcional en pacientes con enfermedad de Alzheimer en etapas iniciales.

Los estudios EVOKE y EVOKE+ fueron ensayos multicéntricos, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo, realizados en 566 centros de 40 países. Se incluyeron pacientes de 55 a 85 años con deterioro cognitivo leve o demencia leve atribuible a enfermedad de Alzheimer, con confirmación de patología amiloide mediante biomarcadores. En total, 3.808 participantes fueron asignados al azar para recibir semaglutida oral hasta 14 mg diarios o placebo durante un período de hasta 156 semanas. El desenlace principal fue el cambio en la escala Clinical Dementia Rating–Sum of Boxes (CDR-SB) a las 104 semanas. La hipótesis biológica que sustentaba estos estudios se basaba en que la semaglutida podría reducir la neuroinflamación, mejorar el metabolismo cerebral de la glucosa, disminuir el estrés oxidativo y favorecer mecanismos neuroprotectores. Además, estudios epidemiológicos previos habían mostrado una menor incidencia de demencia en personas con diabetes u obesidad tratadas con agonistas GLP-1.

Sin embargo, los resultados fueron negativos. Tras dos años de seguimiento, la progresión clínica medida mediante CDR-SB fue prácticamente idéntica entre los grupos tratados con semaglutida y placebo. En el estudio EVOKE, el cambio promedio en CDR-SB fue de 2,3 puntos tanto en el grupo semaglutida como en placebo, mientras que en EVOKE+ fue de 2,2 y 2,1 puntos, respectivamente. Las diferencias entre grupos no alcanzaron significación estadística, indicando que la semaglutida no logró ralentizar el deterioro cognitivo ni funcional asociado a la enfermedad de Alzheimer temprana.

Desde el punto de vista de la seguridad, los hallazgos fueron consistentes con el perfil conocido de la semaglutida. Los eventos adversos fueron más frecuentes en el grupo tratado (91,2% versus 84,8% con placebo), predominando los síntomas gastrointestinales característicos de esta clase farmacológica. La mortalidad fue baja y no se identificaron nuevas señales de seguridad relevantes. Aunque la semaglutida mostró efectos favorables sobre algunos biomarcadores relacionados con la enfermedad de Alzheimer, estos cambios no se tradujeron en beneficios clínicos observables. Como consecuencia, los investigadores concluyeron que el fármaco no es eficaz para modificar la progresión de la enfermedad en pacientes con Alzheimer sintomático temprano, y los estudios fueron interrumpidos tras conocerse los resultados negativos.

Comentario

Los estudios EVOKE y EVOKE+ constituyen los ensayos más grandes realizados hasta la fecha para evaluar un agonista GLP-1 en enfermedad de Alzheimer. Sus resultados sugieren que, aunque la semaglutida posee efectos metabólicos y biológicos potencialmente favorables, estos no son suficientes para modificar la evolución clínica de una enfermedad neurodegenerativa ya establecida. No obstante, los hallazgos no descartan un posible papel preventivo de los agonistas GLP-1 antes de la aparición de síntomas clínicos, hipótesis que continúa siendo objeto de investigación.

Fuente: SOCHOB

Referencia: Cummings JL, Atri A, et al. Efficacy and safety of oral semaglutide 14 mg (flexible dose) in early-stage symptomatic Alzheimer’s disease (evoke and evoke+): two phase 3, randomised, placebo-controlled trials. Lancet. 2026;S0140-6736(26)00459-9.